重庆医科大学附属第一医院内分泌科 重庆 400016
摘要：糖尿病前期患者是未来糖尿病、心血管疾病发展的高危人群，已存在严重胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、肠促胰素分泌或作用异常等，需积极早期针对其病理生理异常进行干预，从而预防糖尿病。而目前对GLP-1的研究已说明有保存β细胞功能、促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素、减轻体重、抑制食欲、改善血脂等多重作用，且许多临床研究已证实了其延缓糖尿病发展或恢复正常糖耐量的有效性。
关键字：糖尿病前期，肠促胰素效应，胰高血糖素样-1，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，二肽基肽酶4抑制剂
【Abstract】Patients with prediabetes is at high risk of developing the future diabetes and cardiovascular diseases.They have manifested serious insulin resistance，β-cell dysfunction，abnormal incretin secretion or action，etc.so there is a urgent need for active early intervention targeted pathophysiological abnormalities，thus preventing diabetes.At present，many studies have indicated that GLP-1 can preserve β-cell function，promote the release of insulin，suppression of glucagon，lose weight，enhance satiety，improve lipid profile，etc.Many clinical studies have demonstrated its effectiveness of delaying the development of diabetes or reverting to normal glucose tolerance.
【Key words】prediabetes，incretin，GLP-1，GLP-1RA，DPP4I
糖尿病前期是介于显性糖尿病与正常糖耐量的一种中间状态。典型的分为空腹血糖受损（impaired fasting glucose/IFG）和糖耐量受损（impaired glucose tolerance/IGT）。美国糖尿病协会还将糖化血红蛋白在5.7%-6.4%作为糖尿病前期诊断标准之一。据国际糖尿病联盟估计，到2035年，全球糖耐量异常人数将上升至四亿七千一百万，相当于8%的全部成年人。糖尿病前期代表了未来发展为糖尿病的一种高危状态。每年约10%的糖尿病前期患者发展为糖尿病，最终发展成糖尿病的风险达70%。同时糖尿病前期阶段已存在慢性微血管并发症和心血管疾病。研究表明，糖尿病前期逆转为正常血糖，即使是暂时性的，都将使未来糖尿病风险降低56%。糖尿病前期的病理生理也是以胰岛素抵抗和β细胞功能减退为核心的复杂过程。肠促胰素尤其是胰高血糖素样肽-1的多重有益效应（促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、保存β细胞功能、减轻体重等），故肠促胰素在糖尿病前期是有潜在治疗价值的。本文就糖尿病前期的病理生理与肠促胰素作用的联系、两类肠促胰素相关药物在糖尿病前期中的相关临床研究作一阐述。
1糖尿病前期相关病理生理
1.1β细胞功能减退与胰岛素抵抗
在显性糖尿病形成多年前，血糖升高、胰岛素异常已经开始逐渐悄然发生的。英国白厅研究说明早在糖尿病诊断的13年前就已经出现血糖值的升高，尽管血糖水平被控制在正常范围内，直到糖尿病诊断的2-6年前。同样，胰岛素敏感性也在糖尿病诊断的13年前开始逐渐降低，且在患糖尿病的前5年下降更明显。而胰岛素分泌水平保持稳定，且在糖尿病诊断前3-4年有代偿性分泌增加。当糖尿病发生后胰岛素分泌水平明显降低。这说明了糖尿病发生前多年已存在胰岛素抵抗，且β细胞功能下降已出现在糖尿病前期阶段。研究表明，血糖水平在糖耐量受损范围的上三分之一的患者已表现为70-80%的β细胞功能下降。该类人群同时也存在最大程度或接近最大程度的胰岛素抵抗。因此，预防糖尿病前期进一步进展为2型糖尿病的干预措施应该注重于推迟或预防β细胞衰竭。
1.2肠促胰素效应
有研究者对NGT和IGT个体进行比较，发现总的肠促胰素效应很大程度上得到了保存，而β细胞功能本身是下降的。Salehi等分别对血糖控制良好的糖尿病患者和非糖尿病个体餐后胰岛素分泌的相对升高是类似的，拮抗GLP-1作用后同等程度地抑制了两组人群餐后胰岛素的分泌。这表明血糖控制良好的2型糖尿病患者的肠促胰素效应和内源性的GLP-1促进胰岛素分泌的能力是得到保存的。这个结论一定程度上也可运用于IGT患者。近年，Michaliszyn等人联合使用OGTT和高糖钳夹试验评价不同糖耐量肥胖青少年人群的肠促胰素效应，发现IGT患者和2型糖尿病患者的肠促胰素效应是均明显下降[1]。但该研究是在肥胖人群中进行的，且未使用金标准评价肠促胰素效应，故结论不能推广。综上所述，目前无IGT患者总的肠促胰素效应减退的明确证据。
1.3胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平
缺乏GLP-1受体的小鼠以及对健康人群输注GLP-1受体拮抗剂exendin-（9–39）后均出现了血糖水平升高。2型糖尿病患者对外源性GLP-1水平的升高表现出了明显的促胰岛素分泌反应，从而降低血糖。这表明GLP-1对维持正常糖耐量的重要性。但GLP-1分泌反应在糖耐量异常患者中是否降低一直备受争议。早期有关GLP-1分泌水平增加的研究可能是由于测定方法为非特异性的。但是当测定方法统一后，不同研究人群GLP-1分泌水平仍存在差异。这说明了不同人群自身代谢特点对GLP-1水平存在影响。meta分析表明糖耐量异常患者GLP-1水平较正常人无差异。相反，存在可能影响个体肠促胰素分泌反应的多种内在因素如体重、年龄、性别、胰高血糖素水平等[2]。但是，Faerch等人针对大样本不同体重及糖耐量人群的研究却显示，更高的GLP-1分泌反应与更好的胰岛素敏感性、β细胞功能、更大的年龄、更低程度的肥胖相关[3]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆但该研究β细胞功能的测定存在系统误差。且该研究为横断面研究，不能直接推断GLP-1分泌受损与胰岛素分泌减少的因果关系。增加血标本采样次数可能更好地说明进食后GLP-1和胰岛素变化特征。故目前对于GLP-1分泌减少是否参与糖耐量异常的发病尚不明确。
2GLP-1作用
生理性的GLP-1会导致胰岛素分泌增加，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，减少热量摄入，减轻体重。此外，GLP-1还对β细胞本身产生效应。一方面通过提高Pdx-1基因的表达，恢复胞内胰岛素池，从而预防β细胞耗竭，保存β细胞功能。另一方面增加β细胞葡萄糖转运体2和葡萄糖激酶的表达，改善β细胞葡萄糖敏感性。再者，GLP-1可能促进β细胞增殖，预防β细胞凋亡，增加β细胞数量，从而改善血糖。
3肠促胰素在糖尿病前期治疗中的相关临床研究
3.1GLP-1受体激动剂
Astrup等将对肥胖无已知糖尿病个体（31%个体存在糖耐量受损）予以利拉鲁肽治疗20周后，糖尿病前期的发病率下降了84-96%，体重下降达7.2kg。2年后始终在利拉鲁肽2.4/3.0mg治疗组的人群维持了体重的下降（7.8kg），糖尿病前期患病率下降了52%。此外还伴随有血脂、血压的改善，且普遍耐受良好。Kim等给予更老的超重/肥胖的糖尿病前期患者利拉鲁肽1.8mg治疗，体重及外周胰岛素抵抗较安慰剂组有明显下降，而胰岛素分泌率却明显升高，与β细胞本身GLP-1受体激活有关[4]。Pi-Sunyer等人进行了一项涉及超重/肥胖非糖尿病患者的56周多中心临床试验。在56周时，治疗组中正常血糖者有7.2%发展为糖尿病前期，已知糖尿病前期人数下降到了30.8%[5]。该研究再次说明了利拉鲁肽减轻体重、逆转糖耐量异常的有效性和持续性。
3.2 DPP4抑制剂
Kristina等给予IFG患者维格列汀治疗6周，β细胞功能和胰岛素敏感性均得到明显改善。Julio等给予IGT患者维格列汀治疗12周，显著升高了活性GLP-1、GIP水平，降低了餐后胰高血糖素浓度、血糖水平。同时β细胞功能也明显改善。Gerlies等给予IFG患者西格列汀治疗8周，其空腹及餐后血糖、胰岛素水平无变化。这说明短期DPP4抑制剂不能改善IFG患者的血糖，肠促胰素在IFG的发病中作用轻微。而Kaku等对IGT患者给予西格列汀口服8周，餐后血糖明显下降，且提高了OGTT期间早期胰岛素分泌，降低了总的胰岛素分泌，还抑制了胰高血糖素水平[6]。可见，DPP4抑制剂改善IGT人群糖代谢的有效性。
4总结
糖尿病前期患者本身已存在2型糖尿病相关病理生理改变，如胰岛素抵抗、β细胞功能减退、可能的肠促胰素-胰岛轴异常等，是未来发展为2型糖尿病的高危人群，且心血管疾病风险相对增加。故需积极治疗，预防糖尿病。目前对糖尿病前期的治疗以生活方式干预为基础，对高危人群建议服用二甲双胍。但对多数糖尿病前期患者来说，生活方式干预难以坚持，且存在体重反弹等问题，同时二甲双胍的治疗效果较为有限。GLP-1有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空、减轻体重、保存β细胞功能、改善血脂等多重作用，故将GLP-1用于糖尿病前期的治疗有更多潜在获益，尤其是针对IGT合并肥胖患者。上述临床研究也证实了其逆转糖耐量异常、延缓糖尿病发生的有效性，且一般耐受良好，但需进一步前瞻性研究证实其长期有效性和安全性。值得注意的是，该类药物价格相对高昂，需要进一步进行成本效益分析。
参考文献
[1]Michaliszyn SF，Mari A，Lee S，et al.Beta-cell function，incretin effect，and incretin hormones in obese youth along the span of glucose tolerance from normal to prediabetes to type 2 diabetes [J].Diabetes，2014，63（11）：3846-3855.
[2]Smushkin G，Sathananthan A，Man CD，et al.Defects in glp-1 response to an oral challenge do not play a significant role in the pathogenesis of prediabetes [J].The Journal of clinical endocrinology and metabolism，2012，97（2）：589-598.
[3]Faerch K，Torekov SS，Vistisen D，et al.Glp-1 response to oral glucose is reduced in prediabetes，screen-detected type 2 diabetes，and obesity and influenced by sex：The addition-pro study [J].Diabetes，2015，64（7）：2513-2525.
[4]Kim SH，Liu A，Ariel D，et al.Pancreatic beta cell function following liraglutide-augmented weight loss in individuals with prediabetes：Analysis of a randomised，placebo-controlled study [J].Diabetologia，2014，57（3）：455-462.
[5]Pi-Sunyer X，Astrup A，Fujioka K，et al.A randomized，controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management [J].The New England journal of medicine，2015，373（1）：11-22.
[6]Kaku K，Kadowaki T，Terauchi Y，et al.Sitagliptin improves glycaemic excursion after a meal or after an oral glucose load in japanese subjects with impaired glucose tolerance [J].Diabetes，obesity & metabolism，2015，17（11）：1033-1041.
第一作者介绍：刘兰，在读研究生，研究方向：内分泌代谢疾病。Email：296683703@qq.com。
通讯作者：任伟，Email：wenren67@aliyun.com。
地址：重庆医科大学附属第一医院（重庆市渝中区袁家岗友谊路1号）
论文作者:刘兰,任伟
论文发表刊物:《健康世界》2016年第7期
论文发表时间:2016/7/12
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