2桂林医学院广西肝脏损伤与修复分子医学重点实验室 广西桂林 541001；
3桂林医学院中美健康与疾病脂质研究中心 广西桂林 541001
【摘 要】鞘氨醇-1-磷酸裂解酶（SPL）是一种广泛表达的酶，其催化信号分子鞘氨醇-1-磷酸的不可逆裂解，产生脂肪醛（十六碳烯醛）和磷酸乙醇胺。有文献报道SPL在多种癌症及缺血再灌注损伤中都有不同程度的作用，而其在肿瘤细胞中的作用因细胞类型和肿瘤类型的不同而不同。本文就SPL的生物学功能及其在肝脏疾病的作用进行综述。
【关键词】鞘氨醇-1-磷酸裂解酶；鞘氨醇-1-磷酸；肝脏疾病
Abstract：Sphingosine-1-phosphate lyase（SPL）is a widely expressed enzyme that catalyzes the irreversible cleavage of the signaling molecule sphingosine-1-phosphate to produce fatty aldehydes（hexadecenal）and phosphoethanolamine. It has been reported that SPL influences cancer or ischemia-reperfusion injury to some extent. Meanwhile，the roles of SPL in tumor depend on cell type and tumor type. This article summarizes the biological functions of SPL and its role in liver disease.
Key words：Sphingosine-1-phosphate lyase；Sphingosine-1-phosphate；Liver diseases
近年来，越来越多的研究发现神经鞘脂（Sphingolipid）及其代谢物在肿瘤的发生发展过程起重要作用。神经鞘脂广泛分布于各种动、植物细胞的生物膜系统及载脂蛋白中，是一类以鞘氨醇（sphingosine，Sph）为结构骨架的复合脂。Sph的羟基经磷酸化修饰生成1-磷酸神经鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）。S1P可促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和并促进血管生成。S1P通过与五个G蛋白偶联受体家族的S1P受体（S1PRs）结合，介导其大部分生物学行为。已知S1P经两种不同途径降解：（1）通过SPPs（S1P磷酸酶）去磷酸化形成鞘氨醇，后者可在鞘脂代谢中重新利用；（2）通过SPL不可逆降解产生脂肪醛（十六碳烯醛）和磷酸乙醇胺[1]。近年来，SPL在肝脏疾病中的作用被揭示。
1 SPL的特征和功能
鞘氨醇-1-磷酸裂解酶（SPL）最早在芽殖酵母中发现，在脊椎动物、无脊椎动物、植物、真菌和单细胞原细胞中普遍存在。人类SPL基因编码蛋白由568个氨基酸组成，分子量为63.5kDa。SPL蛋白相对保守，人与小鼠来源的SPL蛋白氨基酸序列的相似度为91%。该裂解酶主要定位于内质网膜，但不存在于血小板中。该酶属于吡啶醛磷酸依赖的碳-碳裂解酶，作用于1-磷酸神经鞘氨醇（S1P），将其不可逆降解，生成反式-2-十六烯醛和乙醇胺磷酸盐[2]。SPL对S1P的裂解是神经鞘酯代谢途径的唯一终末反应。SPL降解细胞和组织间隙的S1P，以维持S1P的稳态，进而调控自分泌和旁分泌受体介导的信号通路[6]。已知，SPL调节许多生理及病理过程，包括维持胚胎干细胞的多能性、肾小球功能、肾上腺功能，参与DNA损伤反应、化学抵抗、肌肉再生、卫星细胞活化、胸腺功能减退、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤，炎症和癌症[1-3]。以下重点介绍SPL在肝脏疾病中的作用。
2 SPL-S1P-S1PRs信号通路和肝癌
S1P为第二信使，通过旁分泌或者自分泌的形式使细胞膜表面的S1P受体1-5（S1P receptor1-5，S1PR1-5）激活，S1P受体信号转导的生物学效应涉及多种途径，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、C-JunN-末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）、磷脂酰肌肽3-激酶（PI3K）、磷脂酶C、磷脂酶D等下游介质，进而调控淋巴细胞运输、血管生成、细胞增殖和存活等多种细胞过程[4]。S1P浓度过高与肿瘤的恶化、定向趋化和耐药机制有关。肝癌中，血清S1P可作为HCC诊断的辅助标志物，并可用于监测HCC患者HBV的感染情况[5]。此外，S1P通过S1P受体2减少肝细胞生长因子诱导的肝癌细胞迁移。SPL能调控S1P的含量，因而与肝癌的发生、发展也有着直接或间接的联系。
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有文献报道，与非HCC组织相比，HCC组织中SPL及鞘氨醇激酶（SK，催化SPH转化为S1P）的mRNA水平均升高，而SPL的作用强于SK，故HCC组织中S1P水平较非肿瘤组织降低。同时体外实验证明SPL的激活对肝癌细胞的侵袭，迁移和增殖起到促进作用。抑制SPL表达可使细胞增殖减少，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。基于S1P对肝癌的作用，SPL可能是HCC治疗的潜在靶点。
3 SPL与肝脏内脂类代谢
有研究显示，SPL基因敲除小鼠中S1P和其他鞘脂类物质在血清和肝脏中升高，非鞘脂类代谢产物包括血清甘油三酯、胆固醇和磷脂水平也有显著变化，肝内脂质蓄积增多，脂肪组织异常减少。缺乏SPL不仅可以影响关键的鞘脂水平，而且也影响鞘脂代谢与其他多种脂质代谢途径之间的功能联系。综上，SPL可能在脂肪肝的发病过程中起一定作用。
4 SPL在其他癌症中的作用
前列腺癌组织中，SPL的活性较癌旁非肿瘤组织低，SPL的表达与前列腺癌侵袭性呈负相关，低分化的癌组织中SPL呈现低表达而SphK1呈现高表达，提示S1P对前列腺癌发生的潜在影响[6]。儿童肺泡横纹肌肉瘤（RMA）细胞中，SPL因基因突变而过度表达和错误定位，以致S1P降解异常。儿童肺泡横纹肌肉瘤（RMA）细胞中，SPL因基因突变而过度表达和错误定位，以致S1P降解异常，事实上，SPL能够明显阻止S1P诱导的RMA细胞迁移和集落。未来通过基因治疗SPL可能为小儿RMA开辟新的途径，并通过检测特异的SPL位点的突变来作为病理、分子转移标志物。在某些肿瘤如胃食管癌的治疗中，发现病人组织中的SPHK1/SPL的比值较高，采用SPHK1抑制剂safingol可以降低食管癌对顺铂的耐药性。乳腺癌细胞的SPL蛋白含量较低，增加SPL的活性与乳腺癌细胞体外治疗的成功率呈正相关。SPL的激活可以抑制S1P增多后引起的肿瘤细胞的迁移能力[7]。SPL在乳腺癌中的作用对于未来乳腺癌的治疗策略提供了一种可行性方法。因而未来临床上，可以运用同时上调SPL的表达和抑制sphk1活性的策略，提高癌症治疗的敏感度。
5结语和展望
综上所述，S1P裂解酶（SPL）是鞘磷脂降解途径中的最后一种酶，是S1P的重要调节因子，也是影响细胞生长、增殖和死亡的其他鞘磷脂中间体水平的重要调节因子[8]。尽管SPL在肿瘤细胞中的作用可能因细胞类型和肿瘤类型的不同而不同，但SPL依然可作为肿瘤治疗的潜在靶点，调控SPL的活性能够抑制肿瘤的增殖，侵袭，转移能力，因而，未来在肝癌的治疗方法上或许可以借鉴这一方法。而在脂质代谢方面，SPL也能通过鞘磷脂代谢途径引起肝脏脂质代谢的变化，为日后治疗肝脏脂质疾病开辟一条新路。目前，SPL及相关下游信号在肝癌和肝脏疾病中的作用，相关研究较少，作用及机制还不深入。在今后的工作中，我们将深入研究SPL及相关下游信号在肝脏疾病中的作用及机制，为肝脏疾病的治疗提供新的方法。
参考文献：
[1]Degagne，E.，J.D. Saba，S1pping fire：Sphingosine-1-phosphate signaling as an emerging target in inflammatory bowel disease and colitis-associated cancer[J]. Clin Exp Gastroenterol，2014（7）：205-214.
[2]Aguilar，A.，J.D. Saba，Truth and consequences of sphingosine-1-phosphate lyase[J]. Adv Biol Regul，2012，52（1）：17-30.
[3]Janecke，A.R.，XuRuijuan，Steichen G，et al. Deficiency of the sphingosine-1-phosphate lyase SGPL1 is associated with congenital nephrotic syndrome and congenital adrenal calcifications[J]. Hum Mutat，2017，38（4）：365-372.
[4]Kumar，A.，Zamora，PJ，Deqaqné，E，et al.，S1P Lyase Regulation of Thymic Egress and Oncogenic Inflammatory Signaling[J]. Mediators Inflamm，2017（2017）：7685142.
[5]Dong，H.，Xiao，J.，Zhu，RP.，et al. Serum sphingosine 1-phosphate in hepatocellular carcinoma patients is related to HBV infection[J]. J buon，2018，23（6）：1711-1716.
[6]Brizuela，L.，Ader，L.，MaZerolles，C.，et al. First evidence of sphingosine 1-phosphate lyase protein expression and activity downregulation in human neoplasm：implication for resistance to therapeutics in prostate cancer[J]. Mol Cancer Ther，2012，11（9）：1841-51.
[7]Engel，N.，Adamus，A.，Frank，M.，et al. First evidence of SGPL1 expression in the cell membrane silencing the extracellular S1P siren in mammary epithelial cells[J]. PLoS One，2018，13（5）：e0196854.
[8]Ogretmen，B. Sphingolipid metabolism in cancer signalling and therapy[J]. Nat Rev Cancer，2018，18（1）：33-50.
本文受国家自然科学基金（81360309）和广西自然科学基金重大项目（2015GXNSFEA139003）资助。
论文作者:章敬1,肖娟1,金俊飞1，2，3（通讯作者）
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2019年第10期
论文发表时间:2019/11/7
标签：细胞论文; 肝脏论文; 肿瘤论文; 磷酸论文; 作用论文; 磷脂论文; 肝癌论文; 《中国医学人文》(学术版)2019年第10期论文;