重庆医科大学附属第一医院 重庆 400016
增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）及瘢痕疙瘩（keloid，k）统称为病理性瘢痕，是创伤反应异常导致的组织良性增生，是伤口愈合过程中一种常见的并发症，这种病理性增生不但影响了组织器官局部的美观，同时也可引起不同程度的功能障碍。给创伤者的生理及心理均造成了巨大的压力。目前针对增生性瘢痕的治疗方法层出不穷，常见的增生性瘢痕治疗多以手术切除为主，辅以激光、同位素、冷冻疗法、药物等，药物治疗的主要方法包括糖皮质激素、类固醇或5-氟尿嘧啶注射、硅凝胶等，但临床结果表明这些治疗方式的效果不一。所以对于增生性瘢痕的治疗研究仍在继续，且药物治疗现作为主流的治疗方式更是成为了研究热点。本文就病理性瘢痕最新的治疗研究进展做一综述。
1二甲双胍
二甲双胍是一种通过促进周围组织细胞对葡萄糖的利用同时抑制肝糖原异生作用来治疗糖尿病的药物。近年来，多项研究结果表明二甲双胍具有抑制癌细胞增殖及诱导细胞凋亡的作用。孙怡等人利用二甲双胍这一特性，将瘢痕疙瘩成纤维细胞置于不同浓度的二甲双胍培养液中处理，于给药后48 h检测细胞增殖、Akt、Fox01的磷酸化水平及胶原的合成。结果显示二甲双胍可显著抑制成纤维细胞的增殖，其抑制率与二甲双胍浓度呈明显的剂量依赖性，成纤维细胞中 Akt、Fox01磷酸化水平降低，胶原蛋白产生减少。其机制可能与调控Akt/FoxOl信号通路的磷酸化水平有关。这一发现给瘢痕治疗提供了新的可能。
2粉防己碱
粉防己碱（tetrandrine，Tet）是粉防己干燥根茎中提取的一种生物碱，近年来国内外对其药理及生理作用进行了广泛研究，资料表明其具有多种生物效应，在治疗纤维化、矽肺及免疫机能调节方面有较好的疗效，且Tet及其衍生物可以通过抑制STAT3磷酸化及诱导p53的表达，从而抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。周孝亮等人将不同浓度的Tet溶液作用于兔耳瘢痕模型并行动态观察，结果显示Tet组瘢痕的充血程度、颜色、质地、厚度较对照组均明显减轻，成纤维细胞数量明显减少，胶原面密度明显降低，且Tet组I、III型胶原及TGF-β表达较对照组下降，其中高浓度Tet组最明显。另有研究表明Tet可能通过抑制转录因子Smad2和Smad7的作用从而抑制HS成纤维细胞中TGF-β1转录及I型和III胶原合成，从而达到抑制瘢痕增生的目的。
3紫杉醇
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，可通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，目前作为一种抗肿瘤药物广泛用于临床。有研究表明，紫杉醇对瘢痕增生也有抑制作用，实验表示浓度分别为96 mg/L，150 mg/L，和162 mg/L 时对抑制瘢痕增生有显著效果，当浓度大于400 mg/L可引起局部组织坏死。此实验显示紫杉醇对于瘢痕增生有强烈的抑制作用，其机制可能与抑制成纤维细胞增生、胶原沉积和血管的新生有关，但在实际应用中其浓度需严格控制在安全范围。
4拉帕醇
拉帕醇是从紫葳科羽叶树中提取的萘醌类色素，拉帕醇及其类似合成物曾用作抗疟疾治疗，且研究表明其具对癌细胞的生长具有较好的抑制作用，Matsui T等人通过对细胞周期分析和乳酸脱氢酶的测定，用以检测拉帕醇对HS成纤维细胞的影响，结果表明拉帕醇在25-50μm时可显著抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖。相比于对照组，拉帕醇对细胞周期和乳酸脱氢酶活性无明显影响，但拉帕醇可抑制增生性瘢痕成纤维细胞中COL1A1、PAI-1 mRNA的表达，在拉帕醇50μm时IL-6和PAI-1表达明显低于对照组。但目前研究仅显示拉帕醇对HS成纤维细胞增殖有明确抑制作用，对减轻瘢痕的形成作用仍需进一步探讨。
5巨大戟醇甲基丁烯酸酯
巨大戟醇甲基丁烯酸酯（Ingenol Mebutate，IM）作为一种细胞死亡诱导剂，目前主要作用于光化性角化病的局部治疗。IM不仅可以抑制癌细胞的生长还可以诱导细胞的凋亡，增生性瘢痕属于良性细胞增生的结果，De Felice B等人利用HS这一特性，将巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶以500mg/g的剂量每两天一次作用于一白人女性复发性瘢痕的局部，分别在第0、10、15、20、30及50d对病灶局部进行观察。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆治疗前，瘢痕局部可见明显红斑及肿胀，未见表皮剥脱及水疱形成；治疗早期瘢痕局部红斑及肿胀减轻，可见结痂及表皮剥脱，伴有散在小水疱；治疗一月后瘢痕局部仅见轻度略带鳞状的炎性红斑。组织学表明局部瘢痕成纤维细胞中 ΔΝp63和p53的表达缺失。针对患者治疗后一年内随访显示未见瘢痕复发及副反应。实验证明，巨大戟醇甲基丁烯酸酯对治疗HS明显有效，且副反应少，将来可能作为一种替代疗法应用于增生性瘢痕的治疗。
6土槿乙酸
土槿乙酸（PLAB）是从金钱松的根与皮中分离出的一种二萜酸。以往的研究证实，它不仅能抗真菌、抗生育及抗血管生成，还具有抗肿瘤的作用。Cao B等人将PLAB作用于增生性瘢痕的成纤维细胞，对其不同的形态和生化特征，包括细胞皱缩，染色质浓缩，DNA梯状条带的形成等进行分析，并用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定PLAB治疗48h后成纤维细胞中Smad2和Smad7 mRNA的水平。结果显示，PLAB治疗后的成纤维细胞中Smad7 mRNA水平升高；而Smad2 mRNA与对照组无明显差异。结果显示PLAB不仅能诱导HS成纤维细胞的凋亡，同时能有效的抑制成纤维细胞的增殖。这与土槿乙酸干扰微管蛋白聚合和解聚，抑制有丝分裂过程中染色体的分离有关。研究表明PLAB对增生性瘢痕成纤维细胞的增生有明显抑制作用，但其作用剂量及副作用尚不清楚，仍需进一步探讨。
7热休克蛋白抑制剂
热休克蛋白（Hsp）作为一种分子伴侣参与了多种蛋白质的折叠、活化及组装。研究表明在瘢痕形成过程中hsp有着重要的调节作用，在瘢痕疙瘩中hsp27，hsp47，hsp60，hsp70及hsp90均较正常组织过度表达。Lee WJ等人将17-AAG（一种hsp90抑制剂）作用于增生性瘢痕的成纤维细胞，结果显示，I型胶原的mRNA表达水平，TGF-β1的分泌及Smad2/3复合蛋白的表达明显降低，瘢痕疙瘩球体中I型和III型胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白的表达明显下降。由此可见，对热休克蛋白的研究可能让我们更清晰的了解其在瘢痕形成过程中的作用，这对于在瘢痕形成的炎性期及增殖期的管理有重要意义，而热休克蛋白抑制剂可能成为一种新的增生性瘢痕的治疗手段。
8.讨论
病理性瘢痕是一种常见的皮肤疾病，尽管对其发生的分子机制和治疗方法进行了大量研究，这种疾病的确切发病机制仍不十分清楚，其治疗方法也具有一定局限性。尽管现有的治疗方式多样，瘢痕复发率仍较高，并且现有的治疗方式疗程较长且费用较昂贵，因此，对瘢痕疙瘩的治疗仍然是一个挑战。而对增生性瘢痕的临床表现、形态学、组织学的研究能帮助我们更好的了解其形成机制，这样可以更有效地预防瘢痕形成。并且同种药物不同的导入方式对于瘢痕治疗意义也不同，针对创伤后患者的心理治疗也甚为重要，这也将为增生性瘢痕的治疗方案提供更多可能。
参考文献：
[1]孙怡.马伟元.二甲双胍对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖及胶原合成的影响[J].中华整形外科杂志.2015，31（4）：291-295
[2]周孝亮.刘德伍.毛远桂等.粉防己碱对兔耳瘢痕增生组织I、III型 胶原与TGF—β1基因表达的影响[J].中华整形外科杂志.2013，29（6）：e406-412
[3]Zunwen L，Shizhen Z，Dewu L，et al.Effect of tetrandrine on the TGF-β-induced smad signal transduction pathway in human hypertrophic scar fibroblasts in vitro[J].Burns.2012，38（3）：404-13.
[4]Huang LP，Wang GQ，Jia ZS，et al.Paclitaxel reduces formation of hypertrophic scars in the rabbit ear model[J].Therapeutics and Clinical Risk Management.2015，27；11：1089-95.
[5]De Felice B，Guida M，Boccia L，et al.Ingenol mebutate treatment in keloids[J].BMC Res Notes.2015，22；8：466.
[6]Fiorito S，Epifano F，Bruyère C，et al.Growth inhibitory activity for cancer cell lines of lapachol and its natural and semi-synthetic derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett.2014，15；24（2）：454-7.
作者简介：1.杜恬静（1991-）女，重庆医科大学硕士研究生，重庆医科大学附属第一医院。
2.杨娥（1986-）女，重庆医科大学附属第一医院住院医师，就职于重庆医科大学附属第一医院烧伤医疗美容科
3.张恒术（1965-）男，重庆医科大学附属第一医院主任医师，就职于重庆医科大学附属第一医院烧伤医疗美容科
论文作者:杜恬静1,杨娥2,张恒术3
论文发表刊物:《健康世界》2016年第5期
论文发表时间:2016/6/16
标签：瘢痕论文; 细胞论文; 抑制论文; 纤维论文; 作用论文; 胶原论文; 重庆论文; 《健康世界》2016年第5期论文;