摘要：为提高PET的成像质量，近年来，飞行时间技术逐渐被应用到TOF-PET设备中，为促进PET飞行时间技术的发展，亟需发挥专利信息对TOF-PET的发展的导航作用，本文从专利文献的视角对TOF-PET技术进行了统计分析，总结了与TOF-PET相关的专利申请量趋势以及核心申请人，并重点介绍了TOF-PET的重点技术及其发展路线。
关键词：PET 飞行时间 专利 统计分析
一、引言
PET飞行时间技术（time of flight，TOF），是指通过测量发生正电子湮灭的一对γ光子到达探测器晶体的时间差，从而确定在一定符合时间窗内放射性核素分布位置的一种技术，该技术于20世纪60年代提出，在20世纪80年代开始逐步发展，相对于传统的PET成像技术，TOF-PET极大地降低了图像的噪声，显著减少了采集计数的丢失，降低了患者的受辐射剂量，提高了图像的对比度，尤其是改善了大体重患者PET成像的质量，给医学临床诊断和临床前研究带来了极大地便利，是PET未来发展的主要方向。
二、专利申请现状
在PET产品中实现飞行时间技术，最大的技术挑战是系统的时间分辨率的提高以及相应的重建算法的实现，本文主要分析，TOF-PET在数据采集和图像重建两方面的专利申请情况。
1专利申请量
目前PET飞行时间技术的专利申请量比较小， 其专利申请情况如下图1所示。
如图1所示，PET飞行时间技术的专利申请量，大致分为三个阶段：（1）2004年至2007年，TOF-PET专利申请量逐年增加，为初步发展阶段，在2007年达到一个小高峰；（2）2008-2015年，从2008年开始至2013年，TOF-PET的申请量逐年变多，表明人们越来越意识到PET-TOF的重要性，但是从2014-2015年开始这阶段的研究可能遇到了瓶颈，或者在其他领域寻求提高PET图像质量的方式；（3）2016-2018，PET飞行时间的专利申请量下降，这主要原因可能是因为有些专利没公开。
PET-TOF技术的国内外主要申请人分布如图2所示，申请量较大的申请人主要是国外的大公司，如：飞利浦，东芝，GE，西门子等，这几家公司的TOF-PET的申请量几乎占据了TOF-PET申请量的80%左右；而申请量排名前四的公司，均是医疗设备尤其是医学影像设备领域的领军企业，而申请量排名第一的飞利浦公司，更是在2006年率先将TOF时间技术应用到PET/CT扫描仪上，而这一应用极大地减少了显像剂用量，使得患者的受辐射剂量大大降低。
而国内的主要申请人主要是上海联影医疗科技有限公司、苏州瑞派宁科技有限公司，以及中国高能物理研究所和东软医疗；中国的PET本身起步较晚，而最早研制PET的是中国科学院高能物理研究所，该所从1983年6月开始研制PET，仅用了3年时间，就研制成功了第一台供动物实验室用的PET样机，而当时并没有研制成功用于人体的PET，直到1997年中国才有第一台通过国家鉴定后的能用于病人的PET，从2013年开始中国才将TOF应用到PET上[1]，这相对于国外TOF-PET的发展落后了很多年；并且中国的大型医疗市场尤其是大型医学影像设备的市场几乎都被飞利浦、西门子、GE和东芝占据，中国大部分医院的高端医学影像设备几乎全部依赖进口，直到2010年上海联影医疗科技有限公司的成立，中国才慢慢地改变这一格局，即使联影是国内申请TOF-PET专利最多的公司，但也仅仅只有十来篇专利申请。
三、TOF-PET的发展进程
PET飞行时间的发展主要从两个方面进行，一是数据采集，一是图像重建，本文着重从图像方面进行专利分析。
1数据采集
TOF-PET数据采集的发展主要集中在系统的设计以及晶体的发展方面，TOF-PET的系统设计起源于20世纪80年代，早期的研制的关注点主要集中在晶体的时间分辨率上。CsF和BaF2晶体虽然具有良好的时间分辨力，但仍然无法满足临床的需求，随着LSO晶体的出现，TOF-PET的研究引起了人们的关注，该晶体能够获得较好的空间、时间和能量分辨率，西门子公司也基于该晶体研制出了TOF-PET样机，飞利浦公司于2006年研制出第一台基于LSO晶体的商用TOF-PET，并达到了临床的要求[2]。而国内的发展相对比较落后，中国科学院高能物理研究所首先做出了相关方面的研究，该所针对TOF-PET和LSO晶体的特点，对基于位置灵敏光电倍增管的TOF-PET探测器性能进行了深入研究，并进一步研究了单通道光电倍增管的TOF-PET探测器定时性能，有效解决了多只单通道光电倍增管组成大面积阵列探测器时定时信号的引出问题，满足了实际应用的需求，虽然中国高能物理研究所做出了探测器晶体方面的不少研究，但是该所关于TOF-PET方面的专利申请量较少。
2图像重建
传统的PET重建将LOR探测到的计数等权重地分配到LOR的全部路径上，而与此不同的是，飞行时间技术（TOF）可以探测伽马光子到达两个晶体条的时间差，理论上可以只通过时间差完全确定湮灭点所在的位置，然而，实际上由于时间差的测量具有一定的不确定性，相应地，由时间差确定的湮灭点的位置也具有一定的不确定性，因此，仍需通过图像重建来获得放射性核素分布[2]，而基于TOF技术的PET重建，则将探测到的计数按照不同的权重分配到与时间分辨率相对应的LOR路径上，这有效地降低了噪声的传播，采用TOF技术后，获得同样的图像质量，TOF-PET所需要的事例数要远远小于非TOF-PET，因此，TOF-PET对于减少放射性药物的用量进而降低病人承受的辐射剂量、提高检查效率有非常重要的意义。
通常，用于PET重建的数据存储格式主要有两种：一种是以投影数据为单位的正弦图(Sinogram)数据格式，另一种是以符合事件为单位的列表模式(list-mode)数据，而TOF-PET的重建的发展也是在这两种数据存储格式的基础上展开的一系列重建方法，其发展脉络如下图所示：2
如图3所示，早期的TOF-PET重建算法有部分是基于正弦图数据格式进行的重建，然而由于正弦图数据存储的是投影数据，其数据量会随着PET探测器的数量增加而增加，当结合飞行时间信息时，正弦图数据量还会提高数十倍，重建时间也会随之增加；而后来的重建算法基本上都是基于list-mode数据格式进行的，这是由于List-mode数据格式，是按照TOF-PET系统探测到符合事件的时间顺序，将湮灭光子的时间、能量、位置等信息依次存储的数据形式，其数据量的大小仅和符合事件计数的多少相关，并不会随着探测器单元数量的增加而增加，同时，list-mode数据可以自然的与TOF重建方法结合，可以进行更精细的time-bin划分，从而保留了原始数据的所有信息，使得进一步提高数据采集速度、降低药物剂量，提高PET成像质量成为可能。
由上述TOF-PET的发展路线图可知，TOF-PET的重建主要分为以下几种方式：（1）滤波反投影（FBP）重建，FBP算法计算效率较高且便于实施；（2）迭代重建；相对于FBP重建，迭代重建能够提供统计、物理因子以及系统探测器的准确建模；（3）最大似然期望最大化（MLEM）重建，基于list-mode模式的MLEM算法相对于FBP算法能够较大地提高图像质量。随着重建算法的发展，人们从未停止过寻找减少重建时间、提高图像质量的方法，在PET-TOF重建中，将探测器响应函数（点扩散函数，Point Spread Function，即PSF）和TOF重建结合起来，能够很好地描述探测器对图像空间不同位置像素的响应特征，能够改善图像的空间分辨率和信噪比；而将压缩感知理论应用于TOF重建可以减少采集时间，降低药物剂量，并且对噪声有明显的抑制作用，可获得更高的图像质量；进一步地，为提高TOF-PET重建图像的质量，人们不断地采用不同的重建方法实现对重建图像的衰减校正、运动补偿、散射校正、归一化校正等。
4小结
本文以PET飞行时间技术相关专利文献为样本，分析统计了TOF-PET的专利申请现状，并对TOF-PET的发展路线做了分析，通过上述分析，我们可以看出，全球专利范围内，中国的TOF-PET方面的专利申请量很少，技术发展仍然处于基础阶段，中国在这方面还有较大的发展空间；中国的TOF-PET的研究主要还在PET成像的准确性与成像质量方面，在晶体开发、探测器时间校正、降低成本等方面仍然有较大的发展空间。此外，由于竞争公司几乎都是国外的大公司，作者建议，中国的相关企业和单位应放眼全球，着力加强自主研发力度，集中突破关键核心技术，加强企业、高校和科研机构的横向合作与交流，建立、完善专利申请体系，重视专利的全球布局，我们坚信，按照目前中国TOF-PET发展的势头，在国家的规划扶持下，中国的医学影像产业将会迎来更大的发展。
参考文献：
[1] 高文 等，计算医学工程与医学信息系统[M]，北京：清华大学出版社，2003.
[2] 贠明凯 等，基于飞行时间技术的PET发展历史与现状[J]，原子核物理学报，2012年，29（2）：162-167.
论文作者:,戚永娟,,
论文发表刊物:《科学与技术》2019年第04期
论文发表时间:2019/7/9
标签：时间论文; 专利申请论文; 中国论文; 晶体论文; 图像论文; 探测器论文; 技术论文; 《科学与技术》2019年第04期论文;