【摘要】便秘表现为排便次数减少、粪便干硬和(或)排便困难[1]。随着社会人口结构的老龄化，据报道60岁以上人群慢性便秘患病率可高27.3%，且便秘有随年龄增加而增加的趋势。便秘的发病机制和病理生理机制与诸多因素有关，目尚未完全阐明。近期研究表明，胃肠道动力下降、血清肠道神经递质诱导型一氧化氮合酶、5羟色胺等含量异常是慢性便秘的重要病理生理基础之一。 目前iNOS及5-TH对慢性便秘在影响、形成机制及治疗方面还欠缺进一步的探讨，本研究就iNOS及5-TH对便秘形成可能关联及机制进行综述,初步探索便秘的血清学量化指标。
【关键词】便秘；iNOS；5-TH
【中图分类号】R574 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）14-0088-02
1.iNOS、5-TH的生物学特性和与便秘患者的相关性
1.1 iNOS的生物学特性和与便秘患者的相关性
不同组织一氧化氮合酶(NOS)的生物活性各不相同，NOS分为三种亚型：神经元型一氧化氮合酶（nNOS或NOS1）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS或NOS2），诱导型一氧化氮合酶（iNOS或NOS3）。nNOS和eNOS两者又统称为固有型NOS（cNOS），均受钙离子/钙调蛋白的调控，而iNOS属于非依赖钙离子/钙调蛋白调控。其3种亚型异构体中，研究表明有50%～60%的结构域是相同的，因而也需要相同的辅底物和辅助因子。iNOS由1153个氨基酸组成，其分子量(Mr)为131000，iNOS主要存在和表达于巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞及平滑肌细胞中，但是在静息状态或非病理状态下几乎不表达，当细胞受到内毒素、脂多糖、细胞因子等病理因素刺激时，开始转录翻译或表达大量的iNOS；病理状态下iNOS催化产生的一氧化氮（NO）量也比nNOS和eNOS催化产生的多，约10000倍左右；NO是半衰期很短(小于1min)的生物活性小分子，实验状态下检测有困难，只能测iNOS间接反映其含量。
1.2 5-TH的生物学特性和与便秘患者的相关性
Ludwing在1868年首次发现并提出血清中存在某种缩血管因子，1941年Rapport等从血清中分离缩血管因子，命名为血清素，1951年Boretti和Erspamer证明从肠粘膜的嗜铬细胞中的肠胺和血清素为同一种化学物质，称为5-HT。其化学结构属杂环胺，是吲哚胺类化合物，是肠神经系统(ENS)重要的单胺类神经递质，广泛分布存在于中枢神经和胃肠道系统，人体中5-TH95％来的来源于胃肠道系统，消化系的5-TH90%位于肠黏膜的嗜铬细胞(EC)，10%分布于肠道神经元。EC受到肠腔内压力和病理生理化学物质刺激时，EC细胞通过旁分泌、腔内分泌、内分泌途径释放5-TH至血液、周围组织器官及肠腔，5-TH通过不同的5-TH受体结合发挥多种生理或病理功能，参与胃肠道的运动、分泌等生理病理过程。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆5-TH作用于靶细胞发挥作用后，会被肠粘膜上皮细胞膜上的转运体(serotonin transporter，SERT)重吸收摄取至细胞内降解、灭活，终止其生物学作用。因此，胃肠道运动功能依赖5-HT对的调节，不但取决于正常表达的5-HT及其受体，而且有赖于SERT的正常表达和转运，来实现对人体内5-TH的精细调控，以免5-TH体内过量聚集导致5-TH中毒或受体脱敏。根据目前的医学研究，将5-TH受体分为7种亚型（5-THR1-5HTR7）和15种亚亚型，与胃肠道关系较为密切的是5-THR1、5-THR2、5-THR3、5-THR4，其中5-TH1A、5-TH3、5-TH4受体调控神经递质的释放，分布于肠神经元上；5-TH2A、5-TH4、5-TH7受体直接调控平滑肌的运动，分布于肠平滑肌上[15-16]。
徐华芳[4]等在电针对严重功能性便秘患者血浆NOS和5-HT含量的影响及意义一文中研究发现：经电针刺激，能显著降低SFC患者血浆NOS和提高5-TH的含量，从而降低对胃肠平滑肌的抑制作用和提高胃肠平滑肌的兴奋性，促进肠道蠕动，进而促进排便。
桂林、刘云肖等[17]通过动物实验，建立大鼠便秘模型，显示便秘大鼠肠道EC细胞密度及组织匀浆5-HT含量明显增高，血清5-HT相对不足而使胃肠道运动和分泌减弱，从而产生便秘。
Gershon等研究了将5-HT4受体基因敲除的大鼠，显示大鼠肠神经元减少，肠动力明显下降，且与年龄有相关性.说明缺少5-HT4受体刺激可致结肠神经元减少，引起便秘。丁健华等研究表明便秘患者结肠中5-TH3和5-TH3受体亚型均表达下调，认为两者可能与便秘的发病有关[2]。
2.便秘患者体内NO和5-TH的作用机制
2.1 iNOS引起便秘的机制
iNOS是NOS中的一型。机体在低氧、内毒素和某些细胞因子刺激下，产生一氧化氮合酶，呈诱导型表达。iNOS是NO合成的限速酶，机体内左旋精氨酸（L-Ag）在iNOS的催化下生成NO和左旋氨酶[3]，从而加速催化L-Ag产生大量的NO，NO通过扩散的方式进入平滑肌细胞激活可溶性乌苷酸环化酶引起环磷酸鸟苷（cGMP）升高，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca2+浓度、使胃肠道平滑肌松弛扩张、胃肠运动减弱。若NOS阳性神经元数量大量表达，能产生对肠道收缩的持续性抑制，导致便秘产生。胃肠促动力药可通过抑制胃肠道平滑肌细胞释放NO而发挥作用。
2.2 5-HT在CC在慢性便秘发病中的机制：
5-HT是便秘机制中重要的神经递质和旁分泌信号分子，功能上属于兴奋性的神经递质，其可直接兴奋胃肠平滑肌、非胆碱能神经元及胆碱能神经元，调节肠内容物传输转运，不仅促进胃肠蠕动和肠分泌[4]，还可改善肠壁局部血液循环。其中5-TH1A、5-TH3、5-TH4受体调控神经递质的释放，分布于胃肠道神经元上，介导激活黏膜下的内在感觉神经元，并释放乙酞胆碱或钙蛋白基因相关肽等，使第二信息指令神经元产生慢兴奋突触后电位，最终激发肠壁的蠕动反射，引起胃肠道平滑肌收缩，促进肠道平滑肌蠕动，引起排便[5]。分布于肠平滑肌上的受体是5-TH2A、5-TH4、5-TH7受体，其直接调控胃肠道平滑肌的运动，另外，5-HT4受体还可作用于肠细胞、间接通过5-HT3受体作用于传入迷走神经及黏膜腺神经而发挥生物学效应，参与便秘的病理生理过程，近期研究在肠神经元上还发现了5-TH1P受体，认为其通过介导慢速兴奋性突触后电位调节胃肠道功能。
3.展望
对于便秘的诊断多以症状为诊断标准，国内外达成的共识是罗马Ⅲ标准。临床尚无诊断便秘的实验室、仪器血清学共识指标，同时，在治疗上尚无特别肯定有效的药物。随着慢性便秘患者的发病率不断增高，需治疗人群不断扩大，其病因、诊断、治疗复杂，有必要对其病机、诊断及治疗做进一步探讨和扩展，期待更多诊断、治疗药物问世，使患有CC的患者可以得到更好的诊断和治疗。
【参考文献】
[1]孙弋淇，杨向东.便秘的流行病学调查[C]//中国中西医结合大肠肛门病学术交流会议.2012.
[2]于普林，李增金，郑宏，等.老年人便秘流行病学特点的初步分析[J].中华老年医学杂志，2001，20(2)：132-134.
[3]许国铭.重视对消化系功能性疾病的基础与临床研究[J].中华内科杂志，1998，37(8)：507-508.
[4]郭金秀，刘孟安.胃肠舒对胃肠平滑肌细胞一氧化氮释放的影响[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(2)：121-124.
[5]杜海燕，王迎寒，张晓峰.脑-肠轴及其在肠易激综合征发病机制中的作用[J].承德医学院学报，2014，31(2)：151-153.
论文作者:刘金殿,马臻棋(通讯作者)
论文发表刊物:《心理医生》2017年14期
论文发表时间:2017/8/7
标签：平滑肌论文; 受体论文; 神经元论文; 氧化氮论文; 胃肠道论文; 病理论文; 细胞论文; 《心理医生》2017年14期论文;