运用FMEA方法开展制药企业数据完整性风险评估刍议
卢娇 钱和平（国药集团致君（深圳）制药有限公司，广东 深圳 518110）
摘要： 目的：为制药企业开展数据完整性风险评估提供参考，以规避制药企业法规风险并不断提高数据完整性管理水平。方法：介绍制药企业开展数据完整性风险评估的方式，界定需评估的数据范围，成立风险评估团队，运用流程图、鱼骨图、FMEA等风险评估工具，共识别出数据来源和输出共424项，根据潜在失效模式进行严重性（S）评分，根据现行的控制（预防）措施进行可能性（O）评分，根据现行的控制（探测）措施进行可探测性（D）评分，RPN值大于等于16的高风险项目18项,逐项采取纠正预防措施后，RPN值均降低至12或以下，风险可控。结果与结论：通过成立风险评估团队，使用FMEA方法针对制药企业六大系统开展数据完整性风险评估，可有效识别出数据完整性方面的高风险项目，采取针对性的纠正预防措施后，可将风险降低到接受范围内。
关键词： 数据完整性；风险评估；FMEA；制药企业
1 概述
为了保护全球患者的利益，确保制药企业在监管机构现场检查时呈现的状况与日常生产一致，药监机构越来越重视制药企业的数据完整性问题。从2015年起，MHRA、WHO、FDA、PDA、PIC/S、EU、中国、加拿大、ISPE等国内外药品监管机构和行业协会相继颁布了数据完整性相关的草案和指南。
制药企业为了符合日益提高的监管要求，可运用风险管理的工具，系统的识别和评估企业质量管理体系潜在的数据完整性风险，并采取相应的措施将风险降低至可接受水平，以提高数据完整性管理水平，规避法规风险。本文将以笔者组织企业各部门开展的数据完整性风险评估为例，为行业内各制药企业开展数据完整性风险评估提供参考。
2 风险评估实施方法
2.1 界定需评估的数据范围
需评估的数据除了数字结果外，还应包括记录的事实和统计结果。数据的形式除了人工采集的以纸质数据为主的静态数据外，还应包括仪器、设备或计算机化系统产生的电子形式的动态数据。
数据的范畴应涵盖FDA的六大系统，包括：生产系统、包装贴签系统、设施设备系统、物料系统、实验室控制系统和质量系统，其中质量系统应包括质量管理的各大要素，例如：确认与验证、供应商管理、培训管理、变更控制、偏差处理等。
2011年12月31日，国家发展改革委、工业和信息化部联合印发《食品工业“十二五”发展规划》，提出要大力发展粮食食品加工业，积极发展饲料加工业，适度发展粮食深加工业，开发利用副产物，确保口粮、饲料供给安全；促进油脂品种多元化，提升食用植物油自给水平等，“十二五”发展规划的提出，为我国食品工业的纵深化发展指明了方向。
2.2 成立风险评估团队
针对六大系统，每个系统至少选择一名主题专家（Subject Matter Expert，后简称SME）成立数据完整性风险评估团队，要求熟悉该领域的法规要求，有一定的工作经验，会使用风险评估工具。选择其中一名SME任命为组长（申请人），作为团队决策者。
3 开展数据完整性风险评估
笔者运用失效模式与影响分析（Failure Mode and Effect Analysis，后简称FMEA）工具开展数据完整性的风险评估。
3.1 识别出数据来源和数据输出
针对未经授权被删除、修改或排除的可能性很大的情况，可能性可评4分。针对偶尔发生的情况，可能性可评3分。针对很少发生的情况，可能性可评2分。针对不会发生的情况，可能性可评1分。
评估该失效模式的严重性（S）、可能性（O）和可探测性（D），通过计算RPN值（RPN=S×O×D），判断风险是否可接受。
（2）鱼骨图（Fishbone）。可在通过流程图识别出的数据来源的基础上，通过绘制鱼骨图，识别出具体的数据输出，例如针对粉针剂生产的数据来源——无菌分装，可通过绘制鱼骨图识别出可能的数据输出包括原料称量结果、分装过程干扰记录、分装参数等。
3.2 潜在失效模式
分析出现“潜在失效模式”的可能原因。例如随意重新取样，可能因为未对重新取样情形进行规定，且未进行监督。
针对严重违反数据完整性原则，影响关键决策，影响产品的安全、有效和关键质量属性，存在有意隐瞒或故意造假情况，对患者具有较大健康风险的，严重性可评4分。
（3）检查表（Checklist）。通过搜索或总结数据完整性检查清单或数据完整性检查缺陷，逐项确认是否存在同样或类似的风险，得出可能的潜在失效模式。
3.3 潜在失效后果
应评估如果出现了“潜在失效模式”中的情形，可能会出现怎样的后果。例如，随意重新取样，可能在检验人员出现检验不合格结果时，重新领取样品测试直至合格，导致测试结果不可靠。
坚持改革创新，建立统一完善的食品药品监管机构。该市于2014年4月完成了食品药品监管体制改革，市县乡三级全部独立设立监管机构。建立完善了生产经营监管、应急管理、案件稽查等制度。完善了农畜产品准出和市场准入衔接、行政执法和刑事司法衔接“两大机制”。提升监管检验能力，建立电子监管平台，对3000多家重点企业实现了电子追溯和实时监控。市食品药品检验中心等检验机构投入使用，为食品药品监管工作提供技术支撑。
3.4 严重性
针对“潜在失效后果”，进行严重性的评分。
（2）ALCOA+。通过考虑数据违背ALCOA+原则（包括可追溯性、清晰、同步、原始、准确性、完整性、一致性、持久性、可获得性等）的可能性，识别出数据的潜在失效模式。
其中，样本采集是食品微生物检验的基础，在采集过程中，需要将统计要求贯彻下去，科学采样。通常情况下，样本量越大，就具有越强的代表性，因此应结合实验室条件，尽量扩大样本数量。同时，选取的样本应该具有较强的密封性，一旦开放，将会受到外界因素的影响，这样检验结果的准确性就得不到保证。如果检测散装样品，则需要在将无菌环境中进行提取，以避免样品受到外界环境的影响。
针对违反数据完整性原则，影响决策，影响产品的安全、有效和质量，不符合上市许可要求，对患者具有健康风险的，严重性可评3分。
针对违反数据完整性原则，不影响决策，不影响产品的安全、有效或质量，不影响患者的健康的，严重性可评2分。
针对其他情况，例如粉针产品装量称量合格后，事后填写称量数据等情况，严重性可评1分。
3.5 潜在失效原因
（1）数据生命周期。通过考虑数据的生命周期，识别出可能的潜在失效模式。数据的生命周期包括：数据的收集和记录、数据处理、数据的审核和报告、数据的保存和检索。例如在数据的收集和记录阶段，可考虑的数据操纵风险即潜在失效模式包括：删除、覆盖或者丢弃原始称量数据，重复测试以得到合格的结果，在系统适应性试验前采用待测样品试针等。
3.6 控制（预防）
写明现有的预防性的控制措施，从设计上避免“潜在失效模式”发生的措施。例如为了避免随意重新取样的情况发生，可以要求超标超常调查的重新取样需按OOS管理制度的规定执行，且重新取样步骤仅可执行一次，不允许重复进行重新取样复检直至结果合格，且非常规检验需求需由部门负责人审批。
3.7 可能性
根据在现有的“控制（预防）”措施的控制下，出现“潜在失效模式”的几率进行评分。
写明现有的探测性的控制措施，即使用检查、检验、复核等手段，发现已发生的“潜在失效模式”的措施。例如如果出现了重新取样的情况，应有对应的经批准的检验样品申请附于所申请检验样品的相关记录中。
（1）流程图（Flowchart）。可通过自行绘制流程图或直接利用现有的流程图来识别数据的来源。例如GMP培训需通过自行绘制流程图来识别，而粉针剂生产的数据来源可直接从产品的工艺流程图中读取出。
3.8 控制（探测）
那时候她想，也许从她离开谊爱路开始，她跟陶小西就走上了两条永远不会交叉的平行路，他们的人生旅途再也不会有交集，曾经她偷偷想过要嫁给陶小西的想法，也变得无比可笑。
3.9 可探测性
根据在现有的“控制（探测）”措施的控制下，发现“潜在失效模式”的几率进行评分。针对没有发现数据风险的机会的情况，可探测性可评4分。针对仅有周期性措施，可能发现数据风险，但不能覆盖所有的情况，可探测性可评3分。
云南省地处横断山东缘印度洋板块向青藏板块俯冲交汇地带，地质构造复杂，新构造运动强烈，印度板块每年向云南输入的能量约相当于一次MS6.8级地震的应变能释放[1]，导致地震活跃，并以频度高、震级大、分布广、灾害重为特点，属于中国大陆多震区；与此同时，全省生态环境脆弱，山区人均耕地面积少，人地关系紧张，是一个集民族、边疆、贫困、山地四位一体的省份，地震灾害严重制约和影响社会经济快速发展。云南省国土面积94%以上为山地，是山地大省，地震常诱发严重的崩塌、滑坡、泥石流、地裂隙等次生地质灾害，造成交通中断，救援受阻，通讯困难等问题。
针对每种数据风险都有日常手工措施来发现的情况，可探测性可评2分。
针对一旦发生数据风险能立即被自动系统发现的情况，可探测性可评1分。
3.10 风险优先数（Risk Priority Number，后简称RPN）
但是，单纯的看相关系数我们无法断言这些变量之间有显著的相关关系，还需要进行一定的检验。用皮尔逊检验，检验结果如下：
若RPN≥16，高风险，需要采取措施降低风险。
若9≤RPN＜16，中等风险，风险可以接受，但需要经常回顾采取措施的有效性。
若RPN＜9，风险可以接受。
若S≥3；O≥3；D≥3，应采取措施将RPN降低至12或以下。
Plan0全肺V5、V20、V30较Plan1+2差异有统计学意义(P<0.05)，Plan0全肺MLD、侧患肺MLD较Plan1+2分别下降了(4.2±8.8)%、(4.7±10.2)%，对比差异有统计学意义(P<0.05)，Plan0心脏V30较Plan1+2下降了(2.7±1.3)%，差异有统计学意义(P<0.05)，Plan0脊髓Dmax较Plan1+2下降了(12.5±2.9)%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
但是企业应该知道的是，如果一味的只关注与企业科技能力的发展，而忽略了企业管理的发展及提升，这必会导致企业发展不合理，最终使得企业格局分崩离析。因此，企业应该在发展科技创新的同时，重视企业整体制度体系的创新发展；另外，从管理层面开始抓起。管理层面的风格，决定了企业未来发展的路线以及方向。正因如此，从审计管理的角度来说，需要科学的评估企业的创新硬实力，分析、审核企业能否经受住大的改革；最后，评价分析企业的技术创新能力，从而总结得出企业科技创新策略。
4 风险评估结论
笔者通过组织企业六大系统SME成立风险评估团队，运用FMEA方法开展数据完整性的风险评估，共识别出数据来源和输出共424项，根据潜在失效模式进行严重性（S）评分，根据现行的控制（预防）措施进行可能性（O）评分，根据现行的控制（探测）措施进行可探测性（D）评分，计算出RPN值，其中RPN≥16的高风险项目18项,逐项落实责任部门和责任人并采取纠正预防措施后，重新计算RPN值，均降低至12或以下，风险可控。
5 结语
通过成立风险评估团队，使用FMEA方法针对制药企业六大系统开展数据完整性风险评估，可有效识别出数据完整性方面的高风险项目，采取针对性的纠正预防措施后，可将风险降低到接受范围内。
“壮族三月三”提升为现代国际节庆的思考 …………………………………………………………………………… 任旭彬（2/48）
参考文献：
[1] 雕钰惟,孙红,梁毅.国内外药品数据可靠性监管法规的比较研究[J] .中国药房,2018,29(22):23-26.
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