于娇
（天津医科大学总医院普外科 300052）
【摘要】 胃癌发病率在世界范围内始终居高不下，在我国处于恶性肿瘤病死率的第一位。我国大部分患者就诊时胃癌已属中晚期，治疗多以手术为主，放化疗为辅的综合治疗方式，尽管传统治疗方法已有很大提高，但患者整体预后仍不佳。随着肿瘤分子生物治疗研究的不断进展，胃癌分子靶向治疗成为热点，多种靶向药物逐渐进入临床，并取得良好疗效，为进展期胃癌的治疗开启了新的篇章。本文主要就分子靶向治疗在进展期胃癌中的研究进展作一简要综述。
【关键词】 胃癌；进展期；分子靶向；进展
【中图分类号】R735.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）32-0009-02
Advanced gastric cancer molecular targeted therapy is reviewed Yu Jiao. General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China
【Abstract】Gastric cancer incidence of a disease remained high throughout the world, first in the malignant tumor mortality in China. Our country the majority of patients at the gastric cancer have been period, treatment is given priority to with surgery, radiation and chemotherapy is complementary way of comprehensive treatment, although the traditional treatment method has been greatly improved, but the overall prognosis is still poor. With continuous progress in the study of tumor molecular biology treatment, the gastric cancer molecular targeted therapy become a hot spot, a variety of targeted drugs in clinical gradually, and achieved good curative effect, for the treatment of advanced gastric cancer opened a new chapter. This article mainly research progress of molecular targeted therapy in advanced gastric cancer are reviewed.
【Key words】Gastric cancer; Progress; Molecular target; Progress
胃癌是我国第一大癌症致死原因，目前治疗多采用以手术为主的综合治疗，但对于就诊时中晚期的患者，疗效及预后多不佳。随着胃癌分子生物医学的不断发展，分子靶向治疗因其对肿瘤细胞具有特异性和选择性的先天优势，不仅具有高效抗肿瘤的作用，而且毒副作用较传统化疗药物明显减少，成为当前的研究热点。根据分子靶向药物的研究进展，本文综述如下。
1.抗表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗
表皮生长因子属于ERBB受体酪氨酸激酶家族，包括4个成员：ERBB1(EGFR),ERBB2(HER2/neu),ERBB3和ERBB4，在细胞内信号转导中起重要作用。因此，通过阻断酪氨酸激酶的磷酸化，阻断细胞内信号转导途径，可达到抑制癌细胞的增殖，诱导细胞的凋亡的目的。根据阻断酪氨酸激酶磷酸化机制的不同，可分为与EGFR胞外域结合的单克隆抗体及针对EGFR激酶区的酪氨酸激酶抑制剂。
1.1 抗EGFR单抗
EGFR在大多数胃癌、结直肠癌、肝癌中异常高表达，同时研究发现，EGFR表达程度与肿瘤侵袭深度呈正相关，与肿瘤分化程度及生存时间呈负相关。
1.1.1西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种人源化的IgG1型单克隆抗体，可与细胞表面的EGFR胞外段结合，阻断配体诱导的酪氨酸激酶磷酸化，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导细胞的凋亡。此外，它还可以通过介导抗体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。西妥昔单抗是最早应用于临床的EGFR单克隆抗体，2004年美国FDA已批准西妥昔单抗用于临床，自2006年在我国上市来，西妥昔单抗与多种化疗方案联合应用的II期临床研究[1]显示了抗体附加的临床获益。西妥昔单抗联合XP (希罗达和顺铂)治疗进展期胃癌的III期临床研究正在进行中，结果值得期待。
1.1.2马妥珠单抗 马妥珠单抗是抗EGFR的人源化IgG1单克隆抗体。2005年一项马妥珠单抗联合ECX方案(表柔比星、顺铂和卡培他滨) 治疗EGFR阳性的胃癌I期临床研究[2]显示，患者的客观反应率及中位无进展生存期都得到明显的改善，且毒副反应发生率降低，但是，也有研究却取得了相反的结果。这再一次提示我们因为胃癌的异质性特点，需要充分考虑胃癌分子的靶点问题。
1.2 抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂是一类可以口服的小分子物质，主要通过抑制EGFR自身磷酸化，进而阻断胞外信号向胞内转导。
1.2.1吉非替尼(gefitinib)是最早用于肿瘤治疗的酪氨酸激酶抑制剂，己在多种肿瘤治疗的临床研究中显示出疗效。2003年Doi等[3]报道的一项II期临床研究显示，吉非替尼单药对进展期胃癌的有一定疗效，并认为吉非替尼对细胞增殖的抑制更多依赖于下游的Akt磷酸化水平，其耐药性可能是通过信号传导通路下游的PI3-Akt通路所介导，这为改善吉非替尼的疗效提供了新的思路。
1.2.2厄洛替尼((Erlotinib)是另外一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌的治疗。一项II期临床研究[4]显示厄洛替尼可能对胃食管交界处腺癌或食管癌具有较好的临床治疗价值，而对胃癌无明显疗效。因此，目前为止单用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗中晚期胃癌未显示出明显优势。
2.抗人类表皮生长因子2的靶向治疗
HER-2也属于EGF细胞表面受体家族的一个成员。13%～23%的胃癌中有H ER-2过表达，而且与病人预后密切相关。同样，针对HER-2的靶向治疗也可分为针对HER-2胞外域部分的单克隆抗体及针对HER-2激酶区的酪氨酸激酶抑制剂两类。
2.1 抗HER-2单克隆抗体
曲妥珠单抗是人源化抗HER-2单克隆抗体，在体内和体外的胃癌模型研究显示了抗HER-2单克隆抗体明显的抗瘤活性。一项比较曲妥珠单抗加化疗与单独化疗治疗HER-2阳性的进展期胃癌的III期临床试验[5]证实了曲妥珠单抗在治疗HER-2过表达胃癌患者中取得了不错的疗效，患者中位生存期有明显提高，且毒性与放化疗相当，未发现明显的心脏毒性。确立了曲妥珠单抗加化疗可以作为HER-2阳性进展期胃癌的标准治疗。
2.2 抗HER-2酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼是一种将EGFR和HER2作为双靶点的酪氨酸激酶抑制剂。目前主要用于治疗HER2强阳性且对曲妥珠单抗及其他化疗药耐药的乳腺癌患者，约15%～45%胃癌患者过度表达EGFR和HER2，因此拉帕替尼对胃癌的治疗也在不断进行中。一项针对进展期胃癌患者的II期临床研究[6]认为，单药拉帕替尼在晚期胃癌中具有一定的疗效。拉帕替尼联合XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)治疗HER-2阳性晚期胃癌的III期临床研究也正在进行中，其研究结果值得期待。
3.抗血管内皮生长因子的靶向治疗
血管在肿瘤的生长和转移中起着关键性作用，血管内皮生长因子（VEGF）是形成新血管的重要因子。研究发现VEGF在胃癌等肿瘤中过度表达且与转移、预后差呈正相关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在胃癌分子靶向治疗方面，通过抑制VEGF的表达阻断肿瘤血供，遏制肿瘤生长、转移的研究最为深入。抗VEGF靶向药物也分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。
3.1 抗VEGF单抗
贝伐珠单抗是基因工程重组人源化的IgG1型单克隆抗体，是第一个抗血管生成类靶向药物，并在结直肠癌等多种肿瘤的治疗中取得良好疗效。一项卡培他滨与顺铂加用贝伐珠单抗或安慰剂治疗进展期胃癌的AVAGAST III期临床研究显示[7]，化疗联合贝伐珠单抗组中位疾病无进展生存期（PFS）明显延长。但另外需要注意的是，贝伐珠单抗联合化疗的抗肿瘤疗效值得关注，但其不良反应亦不容忽视，此方案是否能够成为标准的一线方案还有待进一步验证。而对于二线治疗方面，目前正在进行的MAGIC-B研究也将明确贝伐珠单抗在治疗复发的胃癌患者中所处的地位，以进一步验证其疗效和安全性。
3.2 抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂
舒尼替尼是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点有VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFRs) , Kit等。一项评估舒尼替尼二线治疗胃癌临床试验[8]取得了不错的疗效，约1/3的患者病情稳定，中位无疾病进展期和中位生存时间都得到改善。当然，抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂能否在进展期胃癌治疗中发挥更确切的效应还需要更多临床试验来证实。
4.细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂
细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK) 是调控细胞周期的蛋白家族，通过抑制CDK的活性，可导致肿瘤细胞生长的停滞。Flavopiridol是一种源于植物的半合成黄酮类CDK抑制剂，是最早应用于临床研究的细胞周期抑制剂。其作用于ATP结合位点，抑制CDK激酶活性来抑制细胞增殖，尤其在晚期胃癌的治疗中显示出独特的疗效。Rathkopf等[9]的研究证实Flavopiridol联合FOLFOX方案治疗晚期胃癌取得了不错的临床收益率，但是该药不良反应较大，可考虑与其他药物联合应用。
5.凋亡促进因子
核转录因子kB（nuclear factor of-kB, NF-kB）是细胞主要生存信号之一，研究发现NF-kB的活化与胃癌的发生、发展及化疗耐药密切相关。硼替佐米(Bortezomib)是通过阻断NF-kB信号通路，最终导致肿瘤细胞凋亡而发挥较强的抗肿瘤活性的一种蛋白酶体抑制剂。
Jatoi等研究显示[10], 硼替佐米联合紫杉醇及卡铂一线治疗晚期胃癌患者，对于老年患者，其OS及PFS与年轻人具有可比性，但因其具有较强的毒副作用而受到限制，后续的高效低毒的化疗方案还有待于进一步的发展和完善。硼替佐米与CPT-11联合一线治疗晚期胃癌，亦表现出较好的疗效，但也有报道发现单用硼替佐米治疗进展期胃癌，患者应答率低，治疗效果欠佳，提示我们，今后的研究可着眼于联合其他不同靶点的药物进行研究。
6.展望
近年来，肿瘤细胞的分子靶向治疗发展迅速，有些药物已成为治疗肿瘤的标准疗法，但是胃癌的靶向药物研究并不十分顺利，最根本的原因还是在于胃癌的异质性的特点，其调控胃癌细胞生长的信号传导通路极其复杂。因此，寻找最为主导的信号通路及更为特异的信号靶点或者多靶点联合药物的研究将是今后胃癌研究的重点。根据目前的医疗条件及研究成果，在进展期胃癌的治疗上，采取以手术为主，放化疗为辅，靶向药物积极参与的多学科、规范化、个体化的治疗方案将是提高胃癌患者获益的关键。
【参考文献】
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论文作者:于娇
论文发表刊物:《医药前沿》2015年11月第32期
论文发表时间:2016/5/3
标签：胃癌论文; 酪氨酸论文; 激酶论文; 靶向论文; 抑制剂论文; 进展论文; 疗效论文; 《医药前沿》2015年11月第32期论文;