浙江大学医学院附属邵逸夫医院310016
体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)是不孕症患者的有效治疗方式。随着促排卵技术的逐渐成熟和胚胎实验室条件的不断改善，胚胎种植率在到达30%-40%左右的瓶颈后再难以突破。近年来，越来越多的学者意识到，子宫内膜容受性是制约胚胎着床率徘徊不前的关键。子宫内膜在月经周期中，在雌孕激素的作用下出现短暂的精细调控的允许胚胎植入的时期，称为种植窗。
一系列研究提示我们，子宫内膜种植窗可以通过一些干预手段而被改变。反复胚胎着床失败(recurrent implantation failure, RIF)，近年来较多学者将RIF定义为，已进行3次及以上的胚胎移植，且已移植至少4枚优质胚胎仍未能获得临床妊娠。反复胚胎床失败者的治疗，始终是生殖医学治疗中的重点和难点。有学者研究发现，反复胚胎着床失败者的子宫内膜，在种植窗期呈现出与正常生育力者显著不同的特点，而近年来，较多的临床研究支持子宫内膜搔刮，对改善RIF者妊娠结局中有一定作用。
Barash等2003年开展的一项随机对照试验（Randomized controlled trial ，RCT）表明与未搔刮组相比，接受搔刮组的胚胎种植率、临床妊娠率以及活产率显著提高[1]。随后世界各大生殖中心陆续展开了一系列类似的临床随机对照试验和非随机对照试验，并相继验证了子宫内膜搔刮对接受辅助生殖女性的有益作用。但是，近年来也同时有越来越多的研究显示子宫内膜搔刮并未使接受辅助生育女性获益。
关于子宫内膜搔刮有效性的临床研究争议一部分来源于研究设计和纳入对象的差异。一项比较了子宫内膜搔刮后续胚胎移植周期中临床妊娠的RIF患者和妊娠试验阴性的RIF患者的回顾性研究提示：与搔刮后未妊娠组相比，搔刮后妊娠组的年龄、基础促卵泡激素浓度、获卵数、移植的胚胎数明显是更低的[2]。另一项研究则表明在获卵当天进行的子宫内膜搔刮会破坏内膜容受性，引起胚胎着床率和临床妊娠率的降低[3]。关于搔刮的相关临床试验已经涵盖了不同基础水平患者，不同次数的胚胎移植失败史（单次vs多次），不同的搔刮时机（增生期vs黄体期），不同的搔刮频率（一次vs两次），不同的搔刮方法（吸管采样器vs 宫腔镜）以及不同的辅助生殖技术（IVF vs ICSI vs IUI）。也许正是这些异质性导致了试验结果的差异。
对于子宫内膜搔刮是如何改变子宫内膜微环境从而影响胚胎着床，目前已经有不少研究和假说。
推迟发展假说
子宫内膜通过蜕膜化从非容受状态转变为容受状态。推迟发展假说认为子宫内膜搔刮导致内膜发育的周期延长，增强了子宫内膜与胚胎的同步性。
一系列文献已经证明了在IVF治疗期间进行的控制性超促排卵（COH，Controlled ovarian hyperstimulation）可能对胚胎植入产生负面影响。研究表明，增生期的子宫内膜损伤可增加子宫内膜间质中ER的表达，并推迟子宫内膜的成熟。这提示子宫内膜局部损伤可能抵消了COH对子宫内膜发育带来的负面影响，恢复了子宫内膜和胚胎发育的同步性。Zhou等人据此提出了“推迟发展假说”[4]。
免疫炎症假说
胚胎植入受到子宫内膜细胞因子、前列腺素和白介素水平的影响[5]。
一些研究已经证实了子宫内膜损伤引起的炎症反应和巨噬细胞、树突细胞的流入及促炎细胞因子激增之间的关联。Gnainsky等人的研究表明内膜搔刮治疗患者的子宫内膜样本中趋化因子生长相关致癌基因a（Groa），骨桥蛋白（OPN），白细胞介素15（IL-15），巨噬细胞炎症蛋白1B（MIP-1B）和肿瘤坏死因子α（TNFα）的增加；其中TNFα对于启动炎症反应至关重要，这个细胞因子可能通过刺激子宫内膜细胞参与损伤诱导的炎症反应，促进产生其他细胞因子和趋化因子。
类似地，Liang等人招募了66例首次接受IVF治疗的原因不明低生育力女性，分为搔刮组（n=38）和非搔刮组(n=28)。在前一个自然月经周期黄体中期接受搔刮组子宫内膜的白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素12(IL-12)、白细胞介素13(IL-13)、干扰素γ（IFN-γ）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的浓度显著高于非搔刮组[6]。这些促炎细胞因子的激增很可能对滋养层细胞迁移或巨噬细胞和树突细胞在植入部位的富集产生了直接的有利影响。
基因表达改变假说
目前已经有一系列的研究表明正常生育力女性和反复胚胎着床失败女性的子宫内膜基因表达谱存在显著差异。同时与自然周期相比，COH本身也改变了子宫内膜的基因表达谱。
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Zhou等人分析了COH周期中第10天的子宫内膜搔刮样本后，报告了搔刮后怀孕和搔刮后未怀孕两组之间218个差异表达基因[7]。Kalma等人在第一个自然周期对实验组进行了两次搔刮，在第二个自然周期对实验组和对照组同时收集了内膜样本，然后在紧接着IVF周期进行胚胎移植，最后比较实验组中妊娠者和对照组中未妊娠者的内膜表达谱，得出搔刮引起了子宫内膜转录谱中183个基因的表达上调和39个基因的下调的结论[8]。
血管生成假说
通常，创伤应激刺激血管生成。诱导损伤可以促进血管生成，诱导分泌有益于胚胎植入的细胞因子和生长因子，对滋养细胞的侵入和决定胚胎去留至关重要。
Yang等人通过比较围着床期小鼠损伤侧宫角和未损伤侧宫角内膜发现，基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）、和白介素1α（IL-1α）在损伤的子宫内膜中比在对照组中更强烈地表达；小鼠子宫内膜内皮细胞的通透性、增殖、血管形成和迁移的能力在损伤组显著增强[9]。
Junovich等人报道，在供卵者月经周期的增殖后期进行搔刮后，因COH导致的子宫内膜中uNK细胞数量的减少发生了恢复[10]。uNK细胞是细胞因子和血管生成生长因子的主要来源,包括血管内皮生成因子（VEGF-A）、胎盘生成因子（PLGF）和血管生成素（Ang），而这些细胞因子可能是在胚胎植入过程中指导血管生成的细胞因子。损伤可能会诱导uNK细胞数量的变化，而uNK细胞则进一步作用于子宫内膜的血管生成。
总结
子宫内膜搔刮可能可以改善反复胚胎着床失败者的妊娠结局，虽然有创，但仍被广大医生接受且做为针对反复胚胎着床失败的一种治疗手段。对于接受IVF-ET的妇女，子宫内膜搔刮能否有助于提高胚胎种植率仍有争议，子宫内膜搔刮进行的时机、搔刮次数、相隔多久进行胚胎移植可以获益最大，这些问题仍然需要大样本的临床研究来回答。虽然已有大量学者进行了一系列实验研究，证实子宫内膜搔刮引起了种植窗期内膜特点的改变，但仍缺乏强有力的证据证实子宫内膜搔刮与子宫内膜容受性之间的关系。
参考文献
1.Barash, A., et al., Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril, 2003. 79(6): p. 1317-22.
2.W, L., et al., Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization. Reproductive biology and endocrinology : RB&E, 2017. 15(1): p. 75.
3.Karimzade, M.A., et al., Local injury to the endometrium on the day of oocyte retrieval has a negative impact on implantation in assisted reproductive cycles: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet, 2010. 281(3): p. 499-503.
4.Li, R., et al., Local injury of the proliferative phase endometrium substantially increase the ER expression in following secretory phase endometrium. Fertility and Sterility, 2008. 90: p. S162-S163.
5.Kelly, R.W., A.E. King, and H.O. Critchley, Cytokine control in human endometrium. Reproduction, 2001. 121(1): p. 3-19.
6.Y, L., et al., Effect of Endometrial Injury on Secretion of Endometrial Cytokines and IVF Outcomes in Women with Unexplained Subfertility. Mediators of inflammation, 2015. 2015(undefined): p. 757184.
7.Zhou, L., et al., Local injury to the endometrium in controlled ovarian hyperstimulation cycles improves implantation rates. Fertil Steril, 2008. 89(5): p. 1166-76.
8.Kalma, Y., et al., Endometrial biopsy-induced gene modulation: first evidence for the expression of bladder-transmembranal uroplakin Ib in human endometrium. Fertil Steril, 2009. 91(4): p. 1042-9, 1049.e1-9.
9.Yang, J.H., et al., Intentional endometrial injury increases embryo implantation potentials through enhanced endometrial angiogenesisdagger. Biol Reprod, 2019. 100(2): p. 381-389.
10.G, J., et al., Ovarian stimulation affects the levels of regulatory endometrial NK cells and angiogenic cytokine VEGF. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y. : 1989), 2011. 65(2): p. 146-53.
论文作者:田逸超 张松英
论文发表刊物:《健康世界》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/21
标签：子宫内膜论文; 胚胎论文; 细胞因子论文; 着床论文; 损伤论文; 假说论文; 内膜论文; 《健康世界》2019年第04期论文;