周兆刚（通讯作者） 魏贤文
（云南省普洱市人民医院神经内科 云南 普洱 665000）
【摘要】 目的：研究银杏达莫对蛛网膜下腔出血（SAH）不同时期血浆降钙素基因相关肽（CGRP）、内皮素-1（ET-1）水平，以探讨银杏达莫对SAH后CVS内皮功能的影响。方法：192例SAH患者随机分为常规治疗组及银杏达莫组，同时再选取20例健康体检者为对照组。于1～3d、4～7d、14～21d三个时段判断SAH合并CVS患者数，采用放免法测定三组不同时段(1～3d、4～7d、14～21d)血浆CGRP、ET-1水平。结果：SAH合并CVS患者数银杏达莫组为23.2%（23/99），常规治疗组为33.3%（31/93），两组比较存在统计学差异；与对照组相比，常规治疗及银杏达莫组1～3d时段CGRP明显下降，ET-1显著升高，随着治疗时间的延长，CGRP逐渐升高，ET-1逐渐下降；与常规治疗组比较，银杏达莫组1～3d时段无统计学意义，4～7d及14～21d时两组CGRP及ET-1存在显著统计学差异。结论：CGRP、ET-1参与了SAH后CVS的病理生理过程，血管内皮收缩/舒张功能的紊乱与CVS的关系密切，同时银杏达莫有助于调整SAH后CVS的血管内皮功能，降低SAH后CVS的发生率。
【关键词】 银杏达莫；蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；降钙素基因相关肽；内皮素
【中图分类号】R743.35 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）16-0377-02
蛛网膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）后脑血管痉挛（Cerebral vasospasm，CVS）临床上较为常见，是造成SAH患者出现致残及致死的重要原因之一，国外报道发生率为30%～90％不等[1]。目前有研究提示血细胞分解产物、炎症等多种机制导致血管内皮细胞的功能障碍可能是导致CVS发生的原因[2]。本文通过研究SAH时内皮功能的变化并观察银杏达莫对SAH后CVS的干预作用，为银杏达莫在临床的应用提供进一步的理论依据。
1.资料与方法
1.1 一般资料
我科2010年1月～2015年1月收治的自发性或外伤性SAH患者192例，男113例，女79例；年龄23～71岁，平均54.6岁；动脉瘤破裂出血127例，外伤性SAH患者65例。所有患者均经头颅CT或腰穿脑脊液检查确诊；并排除恶性肿瘤、严重心肺肾功能障碍者，同时本研究经医院伦理委员会批准，实施前签定知情同意书。随机分为银杏达莫组（99例）和常规治疗组（93例）。对照组为同期进行体格检查的健康成年人20例，其中男11例，女9例，年龄23～65岁，平均52.8岁。
1.2 研究方法
两组患者均给予SAH常规治疗和对症、支持治疗，以及尼莫地平2mg/h静脉输注，10d后逐渐改为60mg/d口服。对有颅内动脉瘤的患者行动脉瘤夹闭术或血管内填塞术。银杏达莫组在常规治疗组基础上在给予银杏达莫注射液10ml加入5%葡萄糖250ml，每日1次，静脉输注，共21d。所有SAH患者入院后于1～3d、4～7d、14～21d 三个时段判断SAH合并CVS患者数，SAH合并CVS分别从临床表现、TCD及DSA检查3个方面诊断。临床表现为不能用其它原因解释的新发局灶性神经功能缺损症状及意识状态变化；TCD平均血流速度>120cm/s及Lindegaard率>3；DSA显示血管管腔狭窄率>10%。所有患者在清晨分别取血4ml，注入含7.5﹪EDTA二钠30μl和抑肽酶40μl的试管中混匀，4℃ 3500rpm离心15min，分离血浆-80℃保存备检。采用放免法测定血浆降钙素基因相关肽（CGRP）、内皮素-1（ET-1）含量，试剂盒由北京解放军总医院科技开发中心放免所提供，严格按产品说明书进行操作。
1.3 统计学方法
计量资料采用均数±标准差（x-±s）表示，组间均数比较采用t检验分析，采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，P<0.05 为差异有统计学意义。
2.结果
SAH合并CVS患者数银杏达莫组为23.2%（23/99），常规治疗组为33.3%（31/93），两组比较存在统计学差异（P<0.05）；与对照组相比，常规治疗及银杏达莫组1～3d时段CGRP明显下降，ET-1显著升高（P<0.05 or P<0.01），随着治疗时间的延长，CGRP逐渐升高，ET-1逐渐下降，然与对照组仍存在统计学差异；与常规治疗组比较，银杏达莫组1～3d时段无统计学意义，可能与药物作用较缓慢有一定关系，4～7d及14～21d时间段两组CGRP及ET-1存在显著统计学差异（P<0.05 or P<0.01）。统计学发现随着银杏达莫使用时间的延长，CGRP逐渐升高，ET-1逐渐降低，提示血管内皮功能逐渐向正常恢复( 结果见表1)。
3.讨论
脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血最常见的并发症，也是患者致死致残的主要原因。迟发性脑血管痉挛多发生于出血后4～15d，其中7～10d为高峰期。2～4周后逐渐减少。导致脑血管痉挛的机制可能包括脑脊液中血管活性物质引起血管舒张活动受损、免疫和炎症反应、机械性因素和血管内皮受损等[3]。
血管不仅是血液循环的通道，而且还是重要的内分泌器官，它可以分泌多种血管舒张、收缩因子而调节血管平滑肌细胞的舒张或收缩。其中降钙素基因相关肽(CGRP)是重要的舒张因子，CGRP是目前已知最强的舒血管物质，对各系统特别是心血管系统有着重要的调节作用。血管内皮细胞分泌的内皮素(ET)是重要的血管收缩因子。人的ET有ET-1，ET-2，ET-3三种基因表达，其中以ET-1活性最强。ET-1具有强烈的收缩冠状动脉，肾小动脉，刺激心钠素（ANP）的释放，提高全身血压，抑制肾素释放等作用。在正常生理状态下，血浆或组织中CGRP和ET相互作用，保持平衡，维持着血管张力的稳定[4]。
银杏达莫注射液是国产第四代银杏叶提取物复合制剂，其主要成分为银杏总黄酮及双嘧达莫。研究发现[5]，银杏达莫具有调节血流动力学，扩张动脉血管，降低血管壁通透性，改善水肿的功能；同时其可降低缺血黏度、抑制血小板和红细胞的高聚集性、稳定细胞膜、维持正常的细胞结构和功能等功能。动物实验表明[6]，其对蛛网膜下腔出血合并脑血管痉挛的治疗具有良好效果，但是作用机制不详。
本研究结果显示，银杏达莫组SAH合并CVS患者数为23.2%，明显低于常规治疗组的33.3%。与对照组比较，两组患者血浆血管舒张因子CGRP含量显著下降，血管收缩因子ET-1含量明显升高，4～7d达高峰，14～21d时分别有所升高或下降，提示蛛网膜下腔出血时，存在血管内皮收缩/舒张功能的紊乱，导致迟发性血管痉挛血管收缩、管腔变窄，血管切应力的增加，妨碍血管舒张，进一步加重了脑血管的痉挛。与常规治疗组比较，银杏达莫组4～7d及14～21d时CGRP及ET-1存在显著统计学差异，发现随着银杏达莫使用时间的延长，CGRP逐渐升高，ET-1逐渐降低，提示银杏达莫有助于调整血管收缩/舒张功能，稳定血管内皮功能的作用，降低蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生率。
综上所述，蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生、发展机制复杂，具体的病理生理过程还未完全阐明。本研究结果显示，内皮收缩/舒张功能的紊乱与脑血管痉挛的发生密切相关，同时银杏达莫有助于调节血管内皮收缩/舒张功能，稳定血管内皮细胞功能，降低蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生率，值得临床推广应用。
【参考文献】
[1] Stoodly M,Macdonald RL,Weir B,et al.Subarachnoid hemorrhage as cause of an adaptive response in cerebral arteries[J].J Neurosurg,2000,93(3):463-470.
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[3] Li J, Wang DH. Development of angiotensin II-induced hypertension:role of CGRP and its recepter[J].J Hypertens,2005,23:113-118.
[4] Puddu P, Puddu GM, Zaca F, et al.Endothelial dysfunction in hypertention[J].Acta Cardiol,2000,55(4):221-232.
[5] 丁卓玲,王忠全.银杏达莫临床应用研究进展[J].医医药导报,2007,26(8):917-18.
[6] 张扬,张晓娜,韩志国,等.银杏达莫对大鼠蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛的影响[J].中国老年学杂志,2012,32(21):4714-16
论文作者:周兆刚（通讯作者）,魏贤文
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第16期供稿
论文发表时间:2015/8/12
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