徐超
（宿迁市沭阳县中医院；江苏宿迁223600）
摘要：众所周知，在肿瘤发生发展的每个阶段都会有单核细胞通过血管壁从而进入到肿瘤组织，这些单核细胞能够分化形成具有独特表型的巨噬细胞，即肿瘤相关巨噬细胞。TAMs是肿瘤微环境的主要组成部分，参与了肿瘤的发生、侵袭、生长和转移过程，其中，向肿瘤组织的转移是作为肿瘤恶性发展的重要步骤。为探讨肿瘤相关巨噬细胞在重塑肿瘤免疫微环境中的作用，本文将TAMs在肿瘤微环境形成中发挥的作用进行了总结，据研究显示，TAMs能够为肿瘤的发生发展进程提供一个有利的微环境；且经临床病理实验表明，TAMs在肿瘤内的累积和较差的临床疗效有关。
关键词：肿瘤微环境；肿瘤相关巨噬细胞；肿瘤转移
近年来研究发现，巨噬细胞是一种被称为肿瘤相关巨噬细胞的重要炎性反应细胞，其表现出和M2型巨噬细胞有着极其相似的功能，隶属于巨噬细胞M2d亚群，能够为肿瘤的存活、生长和血管的新生营造适宜的微环境。
一、TAMs可促进肿瘤侵袭及转移
有研究认为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过对肿瘤微环境的调节，进而间接或直接对肿瘤细胞的转移过程产生影响。Sierra-Filardi等研究发现，肿瘤细胞血管内渗的发生和乳腺肿瘤中的TAMs有关，从而证实了TAMs对肿瘤转移有着促进作用这一观点。也有研究者提出，起源于肿瘤和肿瘤微环境的内在及外在的信号都在积极配合肿瘤细胞的整个转移过程。肿瘤微环境中的基质组分能够调节TAMs的功能，对肿瘤细胞的转移存活率有提高。研究证明，多功能蛋白聚糖属于一种大型的硫酸软骨素蛋白多糖，一般在恶性肿瘤中高表达,且和肿瘤进展相关，并可活化巨噬细胞。巨噬细胞是基质金属蛋白酶、组织蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等蛋白水解酶的重要分泌细胞，研究证实这些巨噬细胞源性蛋白酶能够降解其周围的细胞外基质，以帮助肿瘤细胞的入侵。此外，Gocheva等证实TAMs衍生的组织蛋白B和S在肿瘤侵袭中有着重要作用。由此可知，TAMs能通过对肿瘤微环境的调节，对肿瘤细胞的转移产生影响，主要以通过帮助转移前微环境的形成、免疫抑制作用和影响肿瘤干细胞的自我更新来对肿瘤微环境做调控。
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二、巨噬细胞对转移前微环境的形成的重要贡献
肿瘤转移的过程会经多个步骤，在转移性肿瘤细胞定植前，二级器官局部微环境早期已发生变化，研究表明，对转移性细胞的存活和转移前微环境的形成至关重要的是巨噬细胞的募集。研究证实，原发性肿瘤能够以分泌VEGF-α、TNF-α及TGF-β，促进肺中S100A8和S100A9蛋白的表达。可对巨噬细胞抗原1（macrophage an-tigen 1,Mac1）的阳性髓样细胞在转移前微环境中的募集起到诱导作用。而这些因子和特异性抗体间的作用，阻值了Mac1阳性髓样细胞的浸润和肿瘤细胞从原发性肿瘤到肺的转移，证实了S100A8及S100A9蛋白在转移前微环境的形成中起到的重要作用。Casazza等发现S100A8和S100A9能够诱导血清淀粉样蛋白（serum amyloid protein,SAP）A3，在内皮细胞内和肺泡巨噬细胞的表达。血清淀粉样蛋白A3及S100A8通过使TLR4和MD-2衔接成为存在于肺血管内皮细胞中TLR4的协同受体，从而增加了血管通透性。
三、肿瘤微环境中TAMs介导的免疫抑制作用
从免疫监视下逃逸出的肿瘤细胞是调控肿瘤存活、生长和转移的关键细胞之一。TAMs呈递抗原能力一般较差，且可释放免疫抑制因子IL-10和TGF-β等，可以抑制T细胞的免疫应答。如Za-ynagetdinov等观察发现，由活化的单核细胞分泌出的TNF-α和IL-10对细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）的自分泌有明显诱导作用。阻断PD-L1和特异性抗体便能够做到改善特异性T细胞的免疫力，这表明PD-L1的存在对T细胞消除肿瘤细胞的能力有一定的限制。Gordon等研究发现，虽然人卵巢癌中调节性T细胞数量显示为显著增加，但TAMs产生了趋化因子CCL22，其作为CCR4的配体之一，能将Tregs转运到肿瘤中，从而抵消了T细胞介导的免疫应答作用[1]。
四、肿瘤微环境中TAMs在肿瘤干细胞自我更新中的作用
癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs）属于一种具有自我更新能力且可产生恶性后代肿瘤的癌细胞群体。因CSCs对化疗药物存有抵抗力，从而成为了控制肿瘤复发的关键所在。已有报告提出，TAMs能够通过细胞因子、生长因子、趋化因子及胞外基质分子组成的复杂网络，且可控制CSCs的自我更新能力和耐药性。研究通过表皮生长因子信号通路的旁分泌循环模式，提出TAMs在CSCs自我更新中具有着多重作用。如Yang等在报告中提出，在小鼠的乳腺癌细胞中，TAMs能够通过活化EGF信号继而促进STAT3的磷酸化，同时诱导了维持肿瘤细胞CSCs表型的SOX-2表达。肿瘤微环境中的基质成分能够起到调节TAMs协助CSCs的自我更新。
五、结论
在侵袭性肿瘤中，TAMs是肿瘤微环境的重要组成部分，且其向肿瘤组织中的转移是作为肿瘤恶性发展的一个重要的步骤。巨噬细胞的极化与浸润受到肿瘤细胞和肿瘤微环境中多重特征信号的调控。在TAMs和肿瘤微环境间间接或直接的相互作用之下，TAMs合成且释放出各式各样的生长因子、趋化因子、细胞因子、细胞外基质成分和蛋白酶。而这些TAMs源性的因子随之对血管再生、基质重塑、抗免疫应答反应和肿瘤恶化都起到了促进作用。[2]CSCs对化疗药物的抗性也和TAMs相关联。由于TAMs的高度渗入和病患的不良预后以及治疗失败相关，所以TAMs向抗肿瘤M1表型巨噬细胞的重新编程，对 TAMs的募集和抑制TAMs的存活都起到了有效抑制作用，有望成为一种新型癌症疗法。
参考文献:
[1]李杰,郭秋均,林洪生.中医药对肿瘤免疫抑制微环境的调控作用及分子机制研究 优先出版[J].世界中医药,2014,9(7):845-850.
[2]陈婷,李涌健.中药与肿瘤免疫微环境[J].吉林中医药,2013,33(5):438-439.
论文作者:徐超
论文发表刊物:《医师在线》2016年5月第10期
论文发表时间:2016/7/11
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 环境论文; 巨噬细胞论文; 作用论文; 免疫论文; 基质论文; 《医师在线》2016年5月第10期论文;