上药东英（江苏）药业有限公司
【摘 要】目的：通过工艺研究实验，确定制备验算右美托咪定冻干粉针剂的科学方法。方法：参考药监局提供的制备工艺技术应用要求，确定该药品的临床应用情况，考察所用的原料药的基本性质，对该药物的常用剂型进行改造，确认冻干剂的优势之后，展开单因素实验活动，确认填充剂与氯化钠的具体用量，优化冻干曲线，确定准备冻干剂的工艺技术手段。结果：在本次冻干剂制备活动中，甘露醇为主要填充剂，其用量为0.4g，氯化钠的实际用量为10mg，预冻板层的温度为-45℃，快速降温后，确认板层温度达到标准，保温工作展开120min之后，调整温度，升温后续注意设置科学的保温时间。结论：本次使用的工艺技术可以帮助优化制备冻干粉状态的盐酸右美托咪定针剂的工艺技术。
【关键词】盐酸右美托咪定；冻干粉；针剂；制备工艺
盐酸右美托咪定药品主要发挥的是镇定作用，一般有全身麻醉需求的手术患者在进行机械通气与气管插管等活动时，需使用该种镇定型药品，相比同类型的其他药品，该药物的应用优势主要体现在高选择性与高效性两个方面，虽然该药品具有良好的镇痛与镇静效果，但是使用过程中会形成过多的不良反应，因此必须严格应对制备工作，现对原有的注射液进行改造，获取新型冻干粉针剂，提升该产品的安全稳定性，制备研究过程如下：
1 材料与方法
1.1 一般材料
pH 计、电子天平，冻干机，抽滤瓶（500 mL）、渗透压测定仪。
盐酸右美托咪定、氯化钠（药用级）、滤膜（0.22 μm 复合膜）、甘露醇。
1.2 方法
选用常用辅料甘露醇作为本品的填充剂，设计不同的用量进行筛选，单位剂量用量分别为 0.1 g、0.2 g、0.3 g、0.4 g、0.5 g，加注射用水至单位剂量总重为 4 g，加入 0.5% 活性炭搅拌吸附 30 min，脱碳过滤后再用 0.22 μm 的滤膜除菌过滤，灌装，灌装量为（4±0.2）mL。按照初步设计的冻干曲线进行冻制：预冻板层设置为 -45℃，迅速降温，待板层温度达到后，保温 120min；一次干燥阶段板层温度设置为 -10℃，升温时间为 13 h，待板层温度达到后，保温 20 h；二次干燥阶段设置板层温度为30℃，升温时间为 4 h，保温时间设置为 3 h。通过性质（塌陷、疏松等）来评价。
筛选氯化钠药物的实际用量时，需要确定单位剂量的实际用量。确定具体用量为15mg、10mg以及5mg，甘露醇的实际用量应当被精准控制，可增加注射用水的使用量，确保药品的整体质量为4g，可使用适量的活性炭材料，进行吸附搅拌30min之后，进行脱碳过滤活动，而后还需使用滤膜材料展开除菌过滤活动，获取中间体溶液之后，需了解该溶液的具体渗透压数值，同时还应精准控制氯化钠药品的用量，不可过量使用氯化钠。
调整冻干曲线时，应当考虑到干燥处理工作消耗的时间，可以根据冻干剂的制备工艺要求来确定干燥处理工作的时间，一次干燥阶段中，产品的90%以上的水分需要有效蒸发，几一次干燥处理工作展开过程中，还应当关注保温时间，可将保温时间分别设置为25h、20h以及15h。评价干燥处理效果时，可参照产品的水分情况。在试验过程中，必须精准控制各种变动因素，保障冻干剂制备过程的科学化。
2 结果
冻干结束后，单位计量中，甘露醇用量在 0.3 g 及以下，样品均有不同程度的塌陷，甘露醇用量在 0.4 g 和 0.5 g，样品无塌陷，疏松，符合冻干制品的性状要求，按照辅料用量约少越好的原则，建议甘露醇用量为每瓶 0.4 g。见表 1。
表 1：填充剂用量筛选表
通过测定不同氯化钠用量的中间体溶液的渗透压值，单位剂量中氯化钠用量为 5 mg，渗透压为 106 mOsm/L；氯化钠用量为 10 mg，渗透压为 305 mOsm/L；氯化钠用量为 15 mg，渗透压为416 mOsm/L，按照人体生理渗透压为 280 ～ 320 mOsm/L 范围，样品溶液的渗透压应与人体等渗，因此选择氯化钠用量为 10 mg。见表 2。
表 2：氯化钠用量筛选表
在一次干燥保温结束后，分别测定制品的水分，实验结果为一次干燥保温时间为 15 h，制品水分为 22.1%，一次干燥保温时间为 20 h，制品水分为 9.2%，一次干燥阶段保温时间为 25 h，制品水分为 8.7%，从上述数据可知，随着一次干燥保温时间的延长，制品水分有降低趋势，考虑到冻干机能耗和冻干原理，制品在一次干燥阶段 90% 水分要蒸发，因此实验符合要求，即一次干燥保温时间至少为 20 h。
3 讨论
盐酸右美托咪定是中枢 α 2 肾上腺素能受体激动剂。在结构上，它是美托咪定的 S- 对映体，其化学上描述为（＋）-4-（S）-〔1-（2，3- 二甲基苯基）乙基 ]-1H- 咪唑盐酸盐。盐酸右旋美托咪分子量为 236.7，分子式 C 13 H 16 N 2 ·HCl。盐酸右美托咪定是白色或类白色粉末，易溶于水，pKa 为 7.1。
在重症监护病房中，患者比较容易出现应用盐酸右美托咪定药品的需求，需接受外科手术以及非插管型患者都可应用这种这种要求，该药物在早期还可被当做辅助性药物使用，该药物可被看做肾上腺素能受体激动剂，其为白色粉末，可以直接溶于水中。使用注射液形态的药品时，制备人员需要将过多的防腐剂添加到药物的水溶液中，该产业会因此而形成不稳定的情况，因此本文改变了原来的制备方法，将其改造成冻干粉针剂，确保该产品可以保持更好的稳定性与安全性。
经过相关的生产制备试验之后，可以获取最基本的试验信息，甘露醇是比较适合的填充剂，完成单位计量活动之后，确定甘露醇的最佳使用量是0.4g，氯化钠用量是10mg。在制备研究过程中，只针对单因素展开了试验活动，并未展开必要的正交试验活动，因此制备工艺技术还需被继续改进。筛选单因素的试验活动中，技术人员只考虑了水分、渗透压与产品性状等因素，还有指标并未被有效考察，在改进试验方法，丰富试验内容时，可以尝试增加相关物质及其含量的研究工作，确保可以更全面地考察影响冻干剂质量的因素，只准备出质量更高的冻干剂产品。
参考文献
[1]牛洪顺. (2016). 盐酸右美托咪定冻干粉针剂制备工艺研究. 中国处方药, 14(11), 19-20.
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[3]侯婷婷, 陈红, & 张希. (2017). 盐酸右美托咪定的临床研究进展. 世界最新医学信息文摘(23), 75-75.
论文作者:汪晓铭
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年20期
论文发表时间:2019/5/23
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