长沙医学院 湖南 长沙 410219
【摘 要】近年来由于抗生素的滥用，导致细菌耐药性不断增加，耐药范围越来越广。目前研究发现用于临床的新型抗生素极为有限,促使重新研究优化现有抗生素。本文对细菌耐药产生的原因、机制以及应采取的控制策略作一综述，为抗菌药物的应用起到指导及参考作用，以达到提高控制细菌耐药性、提高抗菌药的效果，节约优先卫生资源。
【关键词】细菌耐药机制；控制策略
每一种抗菌药物进入临床后迟早会发生细菌对它的耐药，细菌对抗菌药物的耐药性即抗药性是自然界的抗生现象，也是自然界的普通规律。抗药性基因能通过细菌间的接合、转导、转化而传递。抗生素的广泛使用,导致耐药性的主要原因之一，细菌暴露于抗生素的时间愈长其获得耐药性的机会就愈大。2010年在印度巴基斯坦、英国等地区出现超级耐药菌NDM-1, 其NDM-1基因在E.coli 和K.pneumoniae 中最为常见，几乎对所有抗生素均有耐药性。 超级耐药菌的出现给全世界敲响了警钟，亟待开发新型抗菌药物并建立全球药物开发和利用的监管体系。
一、耐药性产生的原因?
细菌耐药性又称抗药性,是细菌对抗生素不敏感的现象 ,分为天然耐药与获得性耐药。天然耐药是细菌在进化过程中逐渐形成的对某化学结构的抵抗力，是细菌的固的特性和赖以生存的基本条件，并可用于细菌的分类和鉴定。通常由染色体介导，代代相传不会改变。如肠道阴性杆菌对青霉素耐药、链球菌属对庆大霉素耐药、嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药、肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药。获得性耐药是原先对某种抗菌药物敏感，后来因暴露于抗菌药物作用环境而逐渐演变形成的耐药。由可转移的DNA（质粒或转座子）介导，可水平传播。
二、细菌耐药机制
（一）产生灭活酶，改变抗生素结构使其灭活
细菌细胞接触到抗生素后，就会产生灭活抗生素的酶，酶作用的产生和增强服从回馈作用原理，是一种自动调控作用。细菌产生的灭活酶主要有水解酶和钝化酶两大类。水解酶可破坏药物使之失效，这类酶可由染色质或质质粒介导。钝化酶又称合成酶，它们多数为革兰氏阴性菌所产生的氨基糖苷类抗生素的钝化酶，该酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必需的基因，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低，从而失去其抑制细菌蛋白质合成的作用[5]。目前，细菌产生的灭活酶或钝化酶主要是β－内酰胺酶、氨基糖甙类抗菌药物钝化酶、氯霉素乙酰转移酶和大环内酯类－林克霉素类－链阳菌素类（MLS）类抗菌药物钝化酶。
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（二）改变靶位蛋白
改变细菌细胞与抗生素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常功能。改变靶位蛋白的情况为靶蛋白的结构改变，可使抗菌药物与细菌细胞的亲和力降低，如DNA促旋酶或拓扑异构酶活性位点的改变，可使氟喹诺酮类的亲和力降低，从而使病原菌对喹诺酮类抗菌药物耐药，也可增加靶蛋白的表达和生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白。
（三）产生生物被膜
细菌生物被膜（bacterial biofilm,BF）是细菌在生长过程中为适应生存环境而附于惰性或活性材料表面形成的一种与浮游细胞相对应的生长方式，由细菌和自身分泌的胞外基质组成。这类细菌群体耐药性极强，可以逃避宿住免疫作用，且感染部位难以彻底清除，是临床上难治性感染的重要原因之一。
（四） 加强主动外排系统
细菌的能量依赖性主动转运机制，能将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外,降低了抗生素吸收率或改变了转运途径，也导致耐药性的产生。外排系统由3个蛋白组成，即运输子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，故也称为三联外排系统(tripartitc cfflux system)[。外排系统广泛存在于革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）、革兰氏阴性菌（如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲菌等）、真菌及哺乳类细胞（如癌细胞）中，其与细菌外膜通透性改变在多重耐药发生中所起重要作用愈来愈受到研究者重视。由于这种系统的转动底物大多非常广泛，而且同一株细菌可存在多种主动外排系统，因此可导致细菌产生对各种结构完全不同的抗菌药物的耐药，即多重耐药。
三、控制细菌耐药性的对策
（一）合理使用抗菌药物
根据抗菌药物在体内的代谢特点和其它理化性质确定合理的给药方案。提高诊断水平，通过药敏试验为临床选用抗菌药物提供依据，减少抗生素在病人中滥用和误用。联合用药以降低耐药性突变频率，对病毒性感染和发烧原因不明者，除并发细菌感染或病情严重者，不宜轻易采用抗生素。
（二）严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染
对耐药菌感染的患者有条件时应予隔离。对临床医务人员，尤其是与病人接触较多的医生、护士和护工等，应定期检查带菌情况，必要时应暂时调离病房或接触病人的岗们，以免传播医院内感染。
（三）研制新药物及新的抗感染方法
一种的抗生素从发现在临床应用通常要6－7年。因此，尚难预料人类发明新的抗生素的速度能否跟上细菌产生耐药性的速度。可以从以下几个方面进行研究：绕过细菌目前耐药机制，研制对酶的灭活作用稳定、不能为细菌排出泵识别、或封闭耐药靶位的抗生素；通过微生物基因组学的研究，寻找细菌内抗菌作用的新靶位；寻找质粒消除剂或防止耐药质粒进行：接合转移的药物；引入“以菌治菌”的微生态疗法；开发抗菌中药复方；研制信号转导抑制剂控制细菌生长。
（四）破坏耐药基因
从基因水平上开展细菌耐药性抵制消除剂的研究。寻找不使用抗生素来治疗细菌感染的新策略，破坏耐药基因，使耐药菌恢复对抗生素敏感性。研发更多特异性强的细菌疫苗。
（五）抗菌药物的“轮休”
采用抗菌药物轮流替用，使细菌在一定时间内与一部分抗生素脱离接触，使耐药菌恢复为敏感菌。如可用内酰胺类抗生素循环使用，以保持其高效的抗菌活性并减少抗药菌株的产生[18]。
总之，在抗菌药耐药性不断增加的今天，对临床医师和抗菌药的管理部门都提出了更高的要求。医疗单位应积极开展细菌耐药性监测和报告工作，及时发现耐药细菌感染，并及时采取有效隔离措施，强调基本的感染控制措施，以期达到的提高我国感染性疾病抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医药费用的目的。
参考文献：
[1] 党京丹.细菌耐药机制研究新进展[J]. 临床和实验医学杂志.2009,8(9):134-135
[2] 魏丽莉.细菌对抗生素耐药性的研究进展[J].生物学教学.2007,32（9）:10-11
论文作者:魁顺平,邹海蛟
论文发表刊物:《医师在线》2017年10月上第19期
论文发表时间:2017/12/22
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