Kruppel like factor(KLF)家族基因编码一系列转录调控蛋白，在哺乳动物KLF基因至少含有18种家族成员，其蛋白C端均含有“C2H2”锌指DNA结合结构域[1]。KLF家族成员在胚胎发育、细胞分化、增殖及凋亡等多种过程中均起着重要的作用[2]。研究表明，KLF6作为KLF家族中的一种锌指转录因子和抑癌因子，其活性的丢失与多种癌症的病发相关[3, 4]。同时发现KLF6过表达可以有效促进癌细胞凋亡，表明将来可用于癌症治疗[5]。本文就 KLF6与肿瘤关系的研究进展进行综述。
1. KLF6的结构及功能特点
KLF6基因位于人类10号染色体的短臂上(10p15)， KLF6的全长约7 kb，由四个外显子组成，其编码的蛋白质含有283个氨基酸，包括N-末端功能结构域(201个氨基酸)和C末端锌指结构域(82个氨基酸)[6]。 其含有位于C末端的三个高度保守的Cys2-His2型锌指结构[7]。KLF6在人体组织中普遍表达并调节许多途径，如分化，发育，细胞增殖，生长相关信号转导和凋亡[8]。KLF6还可以在肿瘤发生中起更广泛的作用，通过杂合性缺失(LOH)在许多人类癌症中使肿瘤抑制基因失活[4]。
2. KLF6对生长发育的影响
2.1 KLF6可激活IL6，在生理和功能上发挥修复血管过程[9]。KLF6在ECs中具有基因激活素受体样激酶-1(ALK1)启动子，并且在伤口愈合期间这种相互作用增强。有研究证明KLF6是激活ALK1基因，而这种反式激活是由Sp1协同发生机制，KLF6对损伤后的血管内皮修复有重要作用[10]。
2.2 在肾脏发育过程中，KLF6被发现为足细胞凋亡中，线粒体功能的必需调节剂。观察到足细胞特异性缺失的KLF6增加了小鼠细胞株对阿霉素诱导抗性和局灶节段肾小球硬化的敏感性[11]。敲低KLF6人类足细胞诱导线粒体功能障碍结构不稳定，并使细胞凋亡细胞。此外，KLF6的恢复可以减弱线粒体损伤并阻止细胞凋亡[12]。
2.3 在肝细胞发育过程中，KLF6作为空腹血浆葡萄糖和肝胰岛素敏感性的额外调节剂[13]。通过对小鼠的研究表明，KLF6的表达支持该基因的抗纤维化作用。在过表达KLF6的小鼠中纤维化减少[14]。KLF6作为脂肪肝疾病中葡萄糖和脂质体内平衡和核受体信号传导的纽带。据推测，KLF6在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病机制中的作用不能完全解释葡萄糖激酶的转录控制和PPARα单独的转录后调控。相反，KLF6可能作为脂肪肝的整合中心，整合包括代谢基因的直接转录调控，以及与核受体，生长抑制因子和凋亡相关靶标的更广泛的相互作用[15]。
2.4 在神经系统的发育过程中，KLF6通过gp130因子在少突胶质细胞祖细胞(OLP)中的迅速诱导，促进分化。相反，在具有谱系选择性KLF6失活的小鼠中，OLP经历成熟停滞，随后凋亡，CNS髓鞘形成失败[16]。在受伤的坐骨神经中发现，KLF6 mRNA和蛋白表达水平均上调，说明KLF6基因也是轴突成长所必需的[17]。
3. KLF6的信号通路
在经典通路中，KLF6的提出的功能是p21CIP1 / WAF1启动子以p53非依赖性方式的直接反式激活，导致细胞周期的抑制。此外，KLF6通过其相互作用抑制细胞周期蛋白D1(CCND1)/环化依赖性激酶4(CDK4)活性与CCND1，导致Rb磷酸化减少和生长抑制[18]。另一种机制KLF6通过抑制c-Jun原癌蛋白功能调节细胞增殖，涉及c-Jun和KLF6之间的相互作用，c-Jun转录的下调和c-Jun的蛋白酶体依赖性降解。关于KLF6的转录程序作为细胞死亡诱导剂，一些研究表明了通过调节Bcl-2家族蛋白的功能如ATF-3和p53水平，调节凋亡和抗细胞凋亡，因此，KLF6的肿瘤抑制活性是相对的，取决特定的外部或内源性刺激[19, 20]。另有研究表明，通过靶向KLF6和C /EBPα以及其下游信号通路中的其他基因调节巨噬细胞的表型，为miR-181a在巨噬细胞中的作用提供了新的认识。miR-181a的抑制促进M2转化为M1，导致肿瘤细胞迁移和侵袭的抑制。由于极化已显示在巨噬细胞的功能中是重要的，所以巨噬细胞分化状态的任何调节都将导致病理状况。因此，通过调节巨噬细胞活性，miR-181a可以潜在地用于癌症免疫治疗和其他威胁性疾病[21]。通过激酶活性的下调，KLF6磷酸化位点的突变或二者之间的相互作用破坏，GSK3β调节的丧失可能有助于降低作为肿瘤抑制因子的KLF6功能[22]。
4. KLF6与肿瘤
4.1 在肝细胞癌研究中，basigin-2有助于肿瘤生长，转移并通过刺激血管发生生成透明质酸，多基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子A，转录因子Sp1可以结合basigin-2启动子并调节basigin-2表达，KLF6的表达可以拮抗Sp1作用，使basigin-2下调，从而达到抑癌的目的[23]。在HCC中的发现证实KLF6剪接作为使KLF6全长失活的机制，进一步证实了其导致肿瘤发生。 使用siRNA敲低癌症模型中的SV1的，显示了敲除SV1后的治疗潜力，并证明努力阐明KLF6剪接调节的机制[24]。KLF6敲低增加细胞迁移，与之相关的降低KLF6 mRNA水平和人HCC中血管的侵袭[25]。
4.2 在肺癌研究中，通过全基因组关联研究(GWAS)鉴定的肺癌风险基因位点检查吸烟是否可能改变基因的甲基化，鉴定了KLF6基因中的CpG位点的甲基化与肺癌发展相关[26]。作为肿瘤抑制基因的功能，KLF6的过度表达导致肺腺癌细胞自发凋亡和集落形成减少[27]。
4.3 在前列腺癌研究中，KLF6作为关键调节剂和代理前列腺组织结构的标志物，其形成了一个基因特征，其强大地预测了几种大型前列腺癌的准确性[28]。
4.4 在胃癌研究中发现，C3G增加KLF6和p21蛋白水平，抑制CDK4和细胞周期蛋白D1表达，但不显着改变p53的表达。这些结果表明KLF6以p53非依赖性方式上调p21，并显著降低肿瘤增殖[29]。
4.5 在血液系统肿瘤研究中，有研究表明，PTTG1的过表达可以通过激活PKC / ERK信号在骨髓细胞分化从而被KLF6抑制。 由于PTTG1过表达促进肿瘤发生和转移，并且可能维持白血病细胞的前体阶段，所以PTTG1敲低，提高KLF6含量，可能是癌症治疗的潜在选择[30]。
5. 总结与展望
综上所述，KLF6在正常组织及肿瘤的发生发展中，发挥了复杂而重要的作用。KLF6在正常组织中，促进相关细胞、组织的分化、修复等。KLF6通过突变、杂合性缺失、低表达等，在肿瘤发生发展过程中，起到促进肿瘤发生的作用。在KLF6过表达过程中，通过促进肿瘤细胞凋亡增加、细胞周期抑制等途径，抑制肿瘤发生发展。通过对KLF6基因的研究，希望可以进一步找到新的抑癌途径，及新的基因治疗方式。
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参考文献
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论文作者:陈浩1,,包仕廷2
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月下第6期
论文发表时间:2017/5/18
标签：细胞论文; 肿瘤论文; 基因论文; 抑制论文; 转录论文; 凋亡论文; 功能论文; 《医师在线》2017年3月下第6期论文;