摘要：原发性肝癌是世界上最常见的肿瘤之一，许多患者在发现时已经处于中晚期，从而失去了手术切除的机会，此时经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）能够延缓肿瘤的生长，延长患者生命。但TACE术中所运用的栓塞材料、化疗药物引起或加重肝脏的损伤。临床医生的技能水平、患者的一般情况也与损伤的发生相关。如果能重视TACE术后患者出现的肝功能损伤，绝大多数患者出现的损伤可以得到有效的逆转。
关键词：原发性肝癌;肝动脉化疗栓塞术；肝功能
原发性肝癌是恶性程度最高的肿瘤之一，全球发病率位于恶性肿瘤第六位，死亡率居恶性肿瘤第二位[1]。肝部分切除及肝移植被认为是肝癌治愈性治疗方式，但只有不到20%的肝癌患者有机会接受外科治疗[2]。目前TACE成为失去手术切除机会的肝癌患者的最主要的治疗方式[3]。与其它保守治疗相比，TACE可以明显延长这类患者的生命[4]，但同时也更容易造成肝功能受损[5]。为了减轻TACE手术相关的肝功能损伤，我们应该对TACE相关肝功能损伤有着充分认识。
肝功能不全的发生率为22.4%~66.7%，是TACE术后最常见的并发症[6-9]。实际上，几乎所有TACE术后的患者都会出现肝功能损害。大多数患者都会出现一过性的肝功能异常，无论是否给与治疗，病人都能自行恢复[6]。少部分患者TACE术后会出现长时间的、不可逆转的肝功能损害。这种损伤药物治疗基本无效，其中约50%的患者会最终发展为肝衰竭[10]。Yang等[11]的研究显示，TACE术后急性肝功能衰竭的发生率高达15.1%。由TACE引起的不可逆肝衰竭，从而导致患者死亡比较常见[12]。在TACE术后的几天内，若患者出现了皮肤巩膜轻度黄染、乏力、食欲减退、消化不良等临床表现，我们则需要警惕肝功能损害的发生。极少数肝功损害严重的患者可出现明显的黄疸、腹水甚至肝性脑病，甚至发展为急性肝功能衰竭和随后的死亡[8-9]。静脉注射或口服保肝药是主要的支持疗法，但只是较轻的肝功能损害有效，对严重的肝功能损害治疗效果不佳[13]
发生机制
1. 肝动脉对肝实质细胞不可替代的作用
肝脏具有肝动脉及门静脉的双重血供。正常情况下，门静脉提供75%至83%的入肝血流及50%~70%的氧供，而肝动脉仅提供20%至25%的血供及30%-50%的氧供。而在肝癌患者中，这种供应平衡发生了根本性的变化：肝肿瘤的血供几乎全部（90%~100%）由肝动脉提供[12]。TACE则利用了这种解剖结构的差异，肝动脉成了治疗HCC的通道。但是，肝动脉的栓塞势必减少肝的氧供（约50%），而门静脉无法提供足够的氧，这可能引起肝细胞坏死。同时，绝大多数肝癌患者都具有肝硬化背景，使得这些患者的肝脏对缺血缺氧引起的损伤更加敏感。某种程度上说，TACE不可避免的可以引起非癌区肝细胞的坏死
2 栓塞材料、化疗药物在肝细胞中非特异性保留
目前我们所使用的栓塞材料及化疗药物的特异性仍较差[14-15]。在TACE操作过程中，绝大部分栓塞材料及化疗药物会进入肿瘤病灶内，但仍有小部分被正常肝组织细胞摄取，从而不可避免的引起肝细胞的损伤。同时由于缺血缺氧造成肝组织的损伤，使之产生大量氧自由基，激活溶酶体系统，并使肝细胞ATP酶功能障碍[16]，肝细胞膜出现溶解断裂，使得对化学毒性的耐受降低，又进一步损伤肝功能[17]。损伤和坏死的肝细胞不断刺激周围非实质细胞细胞胶原合成增加，抑制胶原降解，加速肝纤维化进程[18]。化疗药物还可以促使IGF、IGF结合蛋白、TNF-α等细胞因子增加，促进脚胶原纤维的形成，导致或加重肝硬化[19]。自1974年以来，多种毫米级别的材料，例如明胶海绵、聚乙烯醇颗粒被运用在临床上，但它们在诱导肿瘤的坏死的同时造成正常肝细胞的损害。尺寸更小的颗粒材料如硅橡胶（80–200微米）同样被证实可以造成肝梗死和胆管坏死[20]。在80年代早期，研究发现碘化油可以选择性保留在肝肿瘤血管中[21]，然而未经选择碘化油保留也可以频发引起肝损害[10]。
3患者一般情况
TACE造成的对肝功能异常程度，还要受到患者一般情况的影响。在动物试验[22]中观察到，虽然大剂量使用碘化油（0.5-2.0ml/KG）是可行的，但即使肝功能没有改变，TACE也能容易引起肝功能储备的变化。在我国，绝大多数原发性肝癌患者都合并有肝硬化，即使这些患者肝功能正常，其肝功能储备已经受损。肝功能Child-plusA级的患者，TACE术后的肝功能损害多为一过性，多可在4周内恢复[23]。肝功能储备严重受损的患者（Child-plus B级或者C级）TACE后容易造成肝功能严重不可逆的损害，甚至急性肝衰竭[4]。影响肝动脉栓塞相关肝功能损害的另一个因素是门静脉阻塞，门静脉阻塞的患者在TACE术后更容易发生肝功能不全[10]。
4 TACE术后乙肝病毒再激活
亚洲地区肝癌患者的流行病学与乙型病毒性肝炎(HBV)感染相关[12]。在肝癌高发地区，肝癌患者体内常可检测到HBV感染[24]。一些感染HBV较长时间的患者，在免疫系统的监视下，体内的乙肝病毒仍可以复制。据文献报告，乙肝病毒携带者接受系统化疗后，乙肝病毒再激活的百分比为19 - 55%[25-26]，引起免疫介导的HBV感染的肝细胞大量坏死及肝功能进行性下降[27-28]。肝癌患者接受TACE治疗，体内的乙肝病毒复制及相关肝损伤的程度与接受系统化疗相比无明显差别，但这样的观点仍充满争议[29]。化疗过程中HBV再激活的机制尚未完全明了。目前认为免疫抑制剂或细胞毒性药物会抑制免疫功能，从而增强HBV的复制，继而导致广泛的肝细胞被病毒感染。当这些药物停止使用后，免疫功能的恢复会导致被感染肝细胞的迅速破坏[30]。此外，据文献报道，一些化疗药物,如阿霉素及表阿霉素，与病毒再激活有着关联[26、31-33]，可能与前C/C基因突变及p21基因活性提升相关[33-35]。术前高病毒血症[36]、反复多次TACE治疗[36-37]，肿瘤直径大小及术前是否抗病毒治疗[38]与TACE术后HBV再激活相关。Jang JW[37]等的研究报告，HBsAg的阳性HCC患者，TACE后HBV再激活发生的几率为21.7%。
实验室检查缺
肝癌患者TACE术后血生化的主要表现为：1）血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸转移酶（AST）升高。正常情况下血清ALT及AST含量较低，TACE引起肝细胞受损时，血清ALT及AST水平增高。转氨酶的升高程度越高，往往意味着肝功能损害越严重。但在肝衰竭患者中，其转氨酶水平可表现正常，甚至降低。2）总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）的升高。TACE能够引起肝细胞及胆管细胞的损伤，从而引起细胞通透性升高，故TBIL及DBIL水平增高。其增高严重程度与肝功能损伤程度正相关。3）凝血功能异常。几乎所有凝血因子均在肝脏合成。TACE引起肝功能损害时，可造成凝血因子合成减少，可表现为凝血酶原时间（PT）延长。4）血清前清蛋白降低。前清蛋白（PAB）由肝细胞合成。肝功能不全时其合成减少。除重度肝功能损害患者可以表现为黄疸指数及肝转氨酶水平显著升高，血清白蛋白及胆碱酯酶总数降低，甚至出现腹水和（或）肝性脑病[10、39]，但目前轻度肝功能损害与中度肝功能损害的分界仍不明确，同时，我们很难通过常见的肝功指标，如血清总胆红素水平（DBIL），前清蛋白（PAB）、天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），凝血酶原时间（PT），来区分出肝肿瘤坏死和肝功能受损[9、40]。研究表明，TACE术后患者ALT、AST的升高，除了与非肿瘤肝组织的缺血缺氧相关，也与TACE引起肝肿瘤坏死相关[41]，既肝转氨酶的升高，可能是TACE术后肝肿瘤细胞坏死裂解释放的结果。那些被吲哚箐绿实验证实肝功能储备严重受损的患者，多数情况下，白蛋白和凝血酶原时间的变化也不明显[42]。因此，我们需更特异性的指标来提示肝功能受损。
预防
TACE术后大多数肝功能损害较轻，呈一过性改变。但如果在患者肝功能储备明显受损（Child-plus C级及部分Child-plus B级）、肝癌合并门静脉癌栓、化疗药物使用剂量过大、栓塞材料使用量过多等情况下进行TACE手术，极易出现肝功能衰竭，危害患者生命。因此在进行TACE前后应该注意以下：1）严格把握好手术适应症和禁忌症；2）应该根据患者具体情况制定TACE方案；3）术中尽量应用超选技术；4）避免大剂量使用化疗药物及栓塞材料；5）予以抗HBV治疗。
总结
TACE已被证明可以有效延长中晚期肝癌的生存时间，但也可以引起肝功能不全的发生。损伤是相对的，有的并发症在某些情况下可以相互联系及转换。TACE相关肝功能不全发生的原因较多。此外，TACE中没有应用超选技术，患者的一般条件较差，化学剂的应用也与损伤有一定关系。为了更好地减轻TACE相关损伤，需要把握好适应症，尽量应用超选技术，还需要不断地开拓新材料、新疗法为患者带来更大的益处。
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论文作者:宋俊锋 石少玲 唐培渊 秦克乐 王寻 闫雄 闫雄（通讯作者）
论文发表刊物:《医师在线》2017年11月上第21期
论文发表时间:2018/2/2
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