（1天津科伦药物研究有限公司； 2天津市化学工业学校；天津300000）
摘 要: 技术转移是药品从研发到生产的纽带，随着药品上市许可持有人制度的实施，会有更多药品通过技术转移实现产业化。因此建立标准化规范化的技术转移管理流程势在必行，本文从生产现场检查的角度阐述技术转移涉及的工作，旨在提高技术转移的规范性。
关键词:技术转移；药品上市许可持有人制度；生产现场检查
药品上市许可持有人（MAH）制度，是贯穿于药品的整个生命周期的一种责任制，对于非生产单位，比如医药科研机构没有大生产能力，在MAH制度实行之前是无法获得上市批件的。[1]ICH成员国在早年间已经实行MAH制度，相比于我国实行多年的注册审批制度，MAH大大提高了研发企业的积极性。[2]我国一直推崇改革开放，药品审评审批制度也是一直在改革中，2016年6月《药品上市许可持有人制度试点方案》正式出台。该方案是有关MAH制度真正落地的标志性文件[3,4]。
MAH制度的实行，也改变了药品注册申报的主体。持有者有权利变更生产地址。这就使得技术转移会是今后药品研发到上市过程中重要的一环。WHO指南以及ICH Q10中均指出[5]，药品在其生命周期下列阶段的技术活动包括药品研发、技术转移、生产、产品终止。其中技术转移有两种情况，分别是研发转移至生产，以及变更生产地的转移[6,7]。而本文中重点要谈的是研发转移至生产环节。
技术转移是药品生命周期中的关键环节，介于研发与商业化生产之间，是连接研发和商业化生产的纽带。其成功的标准就是能持续稳定的生产出质量合格的产品，并且顺利通过生产现场检查和GMP认证。技术转移的成功也离不开转移方案的设计。在整个转移过程中，可能因为人员认知不足、设备匹配度不足等原因造成转移的失败。所以制定技术转移方案时，应该对可能存在的风险进行充分的评估。
一、双方人员能力存在差别，认知也有不同。
对人员评估应该首先考虑生产工艺接收方具体操作人员的学历、经验的差距，根据产品生产工艺、分析检验等方面的要求组建团队，选用合适的人员，并且工艺研究方要安排有实际生产经验的人员负责交接工作，有针对性地组织工艺培训。生产接受方也应安排有GMP生产经验的员工，参与交接工作，防止交接生产中出现违反GMP的行为出现。
二、设备设施提前进行风险评估和确认工作
工艺研究方所提供工艺是基于一定批量进行研究的。而转移到新的生产基地，可能存在批量放大设备放大情况，或是批量不变设备改变的情况。所以生产设备变更就应该先进行风险评估，适时地通过研究确认生产设备变更所产生的风险。这些研究工作最好采用相同原理的设备进行，如相同搅拌形式的反应釜，相同材质的过滤设施等。但是所做的研究也应先确认风险点，在技术转移方案中根据风险点设计出相应的研究内容。除了生产设备，检验仪器也要根据质量标准选用适合的仪器，如精度合适的天平等。公用系统也是至关重要的环节，水系统和空调系统，也应符合产品质量要求，如无菌产品，应有注射用水以及B级和A级洁净区。
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三、寻找优质供应商保质量、降成本。
物料是变数较大的一个环节，在国家“4+7集采”[8]大背景下，保证质量不变降低生产成本是生产企业必须研究的课题，其中物料的选择对生产成本影响较大，并且与产品工艺研究方所用的物料不同，也导致增加转移失败的风险。这些也应该进行风险评估，双方所用物料来源、质量标准、供应商资质都应进行评估，尤其对原料药以及生产原料药的关键起始物料，产地以及质量的变化，都可能会引起最终产品的质量变化。这些也都是审评中重点关注的方面。技术转移前数个月，就应进行物料的评估，根据变更指导原则[9]，物料出现一类变更时，工艺研究方就要进行质量相关的研究，确保产品质量不降低。否则即使转移成功，也会面临申报审评失败的风险。
四、环境及EHS
交接双方的气候条件，也是风险评估应注意的。比如在干法制粒时，环境湿度直接影响制粒效果，北方比较干燥空气湿度低，而南方空气湿度大，即使有除湿设施，也难以降低到很低的。所以如果湿度是关键工艺参数，那么应先确认环境是否达标。另外安全环保也是目前国家重点监察的项目，特别是原料药的技术交接要充分考虑工艺的安全性[10]、危害性，将人员防护、三废处理措施，制定在技术交接方案中。
结束语
无论是新药还是仿制药，今后会有更多的药品通过MAH制度，实现产业化。整个申报流程是一个系统工程。本文只是从GMP角度阐述了技术转移的常见问题，实际过程中还会出现更多的技术以及非技术的问题，构建专业的管理团队，建立规范和标准，才能保证药品最终顺利上市。
参考文献:
[1] 药品上市许可持有人(MAH)制度．国家药品监督管理局官网.
[2] 韦冠.国内外药品上市许可制度比较及借鉴[J].中国药房,2008,19(34):2650-2653.
[3] 王鑫,王艳翚.?我国试行药品上市许可持有人制度的对策研究[J].?医学争鸣. 2018(04)
[4] MAH制度对我国药品风险管理影响的预分析[J]. 樊迪.??中国医药工业杂志. 2015(06)
[5]WHO guideline on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing[S].WHO Technical Report Series, 2011:No.961.
[6] 曹晓瑞,毕军,黄民.?国内外药品技术转让相关制度对比简析[J].中国医药工业杂志. 2014(05)
[7] 张颖,韩月,刘兰茹.?我国药品审评改革中药品技术转让政策带来的思考[J].?药物评价研究. 2016(02)
[8]加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作(国药监药管（2018）57号).国家药品监督管理局官网.
[9]已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则（2017年第140号）．国家药品监督管理局官网.
[10]首批重点监管的危险化工工艺目录（安监总管三〔2009〕116号）.中华人民共和国应急管理部官网.
论文作者:张亮1,黄丽平2
论文发表刊物:《医师在线》2019年5月10期
论文发表时间:2019/9/23
标签：药品论文; 技术论文; 制度论文; 持有人论文; 物料论文; 工艺论文; 人员论文; 《医师在线》2019年5月10期论文;