于立新, 刘小友, 胡敏燕[1]2000年在《FK506的药代动力学及临床研究》文中提出目的 探讨FK506血药浓度与急性排斥反应及毒副反应的关系。方法 10例肾移植术后患者，予FK506为基础的免疫抑制治疗，首次服药后进行药代动力学测定，并记录术后FK506的用药量、急性排斥反应、药物毒副反应的发生情况。结果 峰值时间t（peak）为（1.4797±1.2174）h，分布相半衰期（t1/2β beta）为（10.8065±12.0799）h，平均滞留时间（MRT）为（8.0535±4.4750）h。2例病人在术后1月内发生急性排斥反应； 2例病人在术后1月内发生糖尿病。术后1月内急性排斥反应组与非排斥反应组的FK506浓度无明显差异，术后1月内糖尿病组的FK506浓度显著高于非糖尿病组。结论 我国肾移植成人患者口服FK506药代动力学个体差异大，用药应个体化；FK506具有很强的免疫抑制效应，能很好地预防急性排斥反应；在一定的浓度范围内，FK506的血药浓度与急性排斥反应的发生没有相关性，但随着药物浓度的增加，FK506的毒副反应明显增加；小剂量低谷值浓度用药能取得良好疗效。
刘小友[2]2000年在《FK506的药代动力学及临床研究》文中研究表明目的意义： FK506属大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制活性。对预防急性排斥反应、逆转急性排斥反应（包括顽固性急性排斥反应）和慢性排斥反应等具有良好的疗效。我国于1997年批准该药用于临床肾移植。但有关中国人的FK506的药代动力学参数及长期疗效观察等内容一直未见文献报道。本研究对10例肾移植患者进行药代动力学测定，试图阐明肾移植患者的药代动力学特点，以指导临床用药。并对FK506的长期疗效进行观察，探讨血药浓度与急性排斥反应和毒副反应的关系，提出合理的临床用药方案，以期最大限度地发挥疗效，降低药物副反应。 材料和方法： 10例肾移植术后患者，予FK506为基础的免疫抑制治疗，术后24小时开始服用FK506，剂量为0.1—0.15mg/kg/d，分两次口服。首次服药后0，0.33，0.66，1，1.5，2，3，4，6，8，10小时抽取血标本，采用MEIA法进行全血药物浓度测定，用3P87软件计算有关药代动力学参数。2—3天内开始监测FK506浓度，第一个月每周测定二次，1—3月内每月测定2次，3—12月内每月测定1次。发生排斥反应、毒副反应等情况下，增加监测频率。详细记录术后FK506的用药量，急性排斥反应、药物毒副反应的发生情况。 结果： 10例患者中，Cmax为13.2775±4.4983ng/ml，T（peak）为1.4797±1.2174h，t1/2 alpha为0.7999±0.8651h，t1/2 beta为10.8065±12.0799h，AUC为94.9869±47.5871（ng/ml）~*h，CL为0.046±0.0042/h/(ng/ml)，MRT为8.0535±4.4750h。AUC与术后一月内FK506的用药量呈负相关（相关系数r＝一0石7，r刀．024）。二例病人在术后一月内发生急性排斥反应，经用甲基强的松龙冲击治疗后逆转。2例病人在术后一月内发生糖尿病，需用胰岛素治疗。一例病人在发生急性排斥反应的同时出现了糖尿病。术后一月内急性排斥反应组与非排斥反应组的 FK506浓度无明显差异（one wcy ANOVA，Ped．509）。术后一月内糖尿病组的 FK506浓度显著高于非糖尿病组（one way ANOVA，P＝0．027）。至随访结束时，病人未再发生排斥反应，也未见有肝肾中毒、震颤等副作用。 结论：一、肾移植患者口服FK506的吸收速度很快，在1．5士1．Zh小时内达高 峰，平均半衰期为10．8小时。二、药代动力学测定对临床用药具有指导意义。三、FK506具有很强的免疫抑制效应，能很好的预防急性排斥反应。四、在一定的浓度范围内，FK506的血药浓度与急性排斥反应的发生没 有相关性。五、随着药物浓度的增加，FK506的毒副反应也明显增加。六、小剂量低谷值浓度用药能取得良好疗效，降低药物副作用。七、FK506治疗浓度范围 5—15ng／thlo
卢建[3]2008年在《他克莫司胶囊人体药代动力学及生物等效性研究》文中研究说明目的:建立人全血中他克莫司的高效液相色谱-质谱联用检测法(HPLC-ESI-MS/MS),研究他克莫司人体药动力参数,并评价他克莫司胶囊的相对生物利用度和生物等效性。方法:参考文献方法,改良建立了精确、灵敏、重现性和专一性好的LC-MS/MS分析法。全血样品经溶血后,取100μL血样加入10μL内标(环孢霉素D)和150μL氟化钠溶液,混匀;再加入1mL乙醚提取,有机相用氮气吹干,残渣用100μL70%乙腈水溶液重组,转移至进样瓶,进样10μL供LC-MS/MS分析。色谱条件:Thermo Hypersil Silica分析柱(150×2.1 mm,5μm),乙腈-水(含20 mM醋酸铵和0.1%甲酸)为流动相(98:2,ⅴ/ⅴ),流速0.3 mL/min,进样量10μL。质谱条件:电喷雾离子源,正离子扫描,MRM扫描分析,FK506和IS的离子选择通道分别为821.5→768.4 amu和1233.8→1216.7 amu。健康志愿者22名,随机双交叉单剂量口服杭州中美华东制药有限公司研制的他克莫司胶囊(受试制剂,T)和日本藤泽制药有限公司(爱尔兰厂)生产的普乐可复胶囊(参比制剂,R),剂量均为5mg,剂间间隔为2周。分别于服药后72h内多点抽取静脉血;用高效液相色谱-质谱联用法测定血浆中他克莫司的浓度。用DAS程序计算药动力学参数和相对生物利用度并评价两种制剂生物等效性。AUC_((0-72)),AUC_((0-∞))和C_(max)经方差分析和双单侧t检验,Tmax进行秩和检验。结果:血浆浓度在0.20～100.0 ng/mL范围内线性关系良好(r=0.9991);LLOQ(0.20ng/mL)的精密度和准确度为9.84%和96.2%。低(0.30ng/mL)、中(15.0ng/mL)、高(80.0ng/mL)浓度的批内精密度、准确度分别为1.17-9.47%和89.3-109.5%;批间精密度和准确度分别为1.37-4.17%和93.4-107.9%。低、中、高浓度的FK506和内标的平均回收率分别为71.68%、65.65%、65.69%和73.58%。稳定性试验结果表明,血样品经过3次冻融,仍保持稳定;待测样品在自动进样器中至少能够保持12h稳定。单剂量口服他克莫司受试制剂和参比制剂后,血浆中FK506的C_(max)分别为(49.41±22.21)ng/mL和(41.30±19.63)ng/mL;T_(max)分别为(1.20±0.40)h和(1.70±0.77)h;AUC_((0-72))分别为(366.996±191.246)ng·h/mL和(330.274±143.473)ng·h/mL;AUC_((0-∞))分另0为(437.017±239.350)ng·h/mL和(394.944±186.339) ng·h/mL。试验制剂和参比制剂间无显著差异(p>0.05);Cmax的90%可信区间为(97.1~—142.3)%,AUC(0-72)的90%可信区间为(86.0~—124.4)%,AUC(0-∞)的90%可信区间为(84.5~—123.4)%;试验制剂与参比制剂的人体相对生物利用度按AUC_((0-72))计算为(114.754±48.690)%。结论:本研究采用的高效液相色谱-质谱联用法灵敏度高、重现性好,可用于全血中他克莫司浓度的检测和临床药代动力学研究。受试制剂与参比制剂的人体相对生物利用度符合要求,受试制剂与参比制剂具有生物等效性。
于立新, 刘小友, 胡敏燕[4]2001年在《FK506的药代动力学及其临床意义》文中指出目的 测定肾移植患者的FK5 0 6药代动力学参数 ,阐明我国成人肾移植患者的药代动力学特点 ,以指导临床用药。 方法 对 13例肾移植术后患者给予FK5 0 6为基础的免疫抑制治疗 ,术后 2 4h开始服用FK5 0 6 ,剂量为 0 .10～ 0 .15mg·kg-1·d-1,分两次口服。首次服药后即刻 ,2 0、40、6 0、90min及 2、3、4、6、8、10h抽取血标本 ,采用MEIA法进行全血药物浓度测定 ,用 3P87软件计算有关药代动力学参数 ,并详细记录术后 1个月内的用药量。 结果 最大药物浓度 (Cmax)为(13.6 2 5 9± 4.1117)ng/ml,达峰值时间 [T(peak) ]为 (1.486 6± 1.0 72 5 )h ,分布相半衰期 (t1/ 2α)为(0 .7749± 0 .7791)h ,消除相半衰期 (t1/ 2 β)为 (10 .72 6 7± 10 .492 6 )h ,曲线下面积 (AUC)为 (91.0 415± 40 .76 94)ng·ml-1·h-1,清除率 (CL)为 (0 .0 0 46± 0 .0 0 36 )ng·ml-1·h-1,平均滞留时间 (MRT)为(8.15 40± 4.2 937)h。AUC与术后 1个月内FK5 0 6的用药量呈负相关 (相关系数r =- 0 .5 3,P =0 .0 38)。 结论 肾移植患者口服FK5 0 6的吸收速度很快 ,在 (1.5± 1.1)h内达高峰 ,平均半衰期为10 .7h ;药代动力学测定对临床用药具有指导意义。
张弨, 翟所迪, 马潞林[5]2005年在《用NONMEM法估算肾移植患者术后口服普乐可复的群体药代动力学特征》文中进行了进一步梳理目的考察肾移植患者口服普乐可复(FK506)胶囊常规监测群体药代动力学特征,为临床调整个体化给药方案提供依据。方法回顾性收集我院88例肾移植患者的366个FK506全血稳态浓度样本,建立FK506群体分析数据库,用非线性混合效应模型法进行模型优化,确定FK506的药代动力学模型和统计学模型。分别考察性别、年龄、体重、术后时间等因素对药代动力学参数的影响,得到模型方程并进行个体化给药方案设计。结果FK506数据用稳态药代动力学模型进行描述,通过模型优化表明,剂量、肌酐和尿素氮对药代动力学参数有显著性影响。结论本方法可用于临床调整给药方案。
位华[6]2010年在《五酯胶囊的药代动力学及与他克莫司相互作用研究》文中指出中药在我国及其他亚洲国家历史悠久,已经被证明对慢性病具有肯定的治疗优势,具有不良反应少、毒性低等特点,在欧美国家逐步受到重视。近年来,随着全球“回归自然”呼声的提高,中药应用大幅增加。而且多是与化学合成药物同时使用,尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和癌症患者为改善精神和生理状况服用各种中药的比例更高。以往大多数人认为中药来源于天然植物,安全无毒,也不会像化学药一样易发生药物间相互作用。事实上,中药含有多种生物活性成分,其化学组成与常用化学药类似,可通过协同或者拮抗作用共同发挥生理调节作用,也存在与多种类型的药物发生相互作用的可能。以往人们多重视化学合成药物之间的相互作用,最近有关中药和化学药相互作用而降低疗效和导致毒副反应的报道日益增多,已引起了医药界的广泛关注。本课题以临床常用免疫抑制剂他克莫司及纯天然保肝药南五味子为主要研究对象,以HPLC、LC-MS/MS联用技术为主要监测手段,在对中药南五味子药材质量控制研究和他克莫司及五酯胶囊体内定性定量分析方法建立的基础上,深入探讨两者合并用药后体内代谢动力学特征和体外相互作用机制,具体内容包括：1、本文以南五味子中的主要活性成分木脂素为研究对象,采用反相HPLC梯度洗脱法对南五味子药材中8种主要木脂素成分进行了多成分含量测定分析,同时运用LC-MS/MS技术对各特征成分进行了鉴别确证。并将检测方法运用到不同产地15批南五味子药材及13批制剂五酯胶囊中,方法学考察良好。同时建立15批不同产地南五味子药材及五酯胶囊的HPLC指纹图谱,该方法将多成分含量测定与指纹图谱结合可操作性强,重现性好,为更好地控制南五味子药材质量提供了科学依据,并为体内药代动力学研究提供质量稳定可靠的供试样品。2、本文采用LC-MS/MS技术首次建立了五酯胶囊中5种主要活性成分在大鼠血浆中的定量分析方法,即五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酚及五味子甲素。采用液-液萃取为血浆样品前处理条件,以联苯双酯为内标,色谱分析采用Agilent Zorbax SB-C18 (3.5μm,50x2.1 mm, I.D.),流动相为乙睛-甲醇-0.1%甲酸水(7：2：1,V/V/V)内含0.1%甲酸水溶液,流速0.3mL/min,柱温35℃。运用Agilent G6410A型串联质谱的多反应监测(MRM)模式正离子检测,并进行了系统的方法学评价。结果显示,在各自的生物样品浓度范围内,均呈良好线性,r>0.99；其各成分的线性范围分别为：0.50-200ng/mL,0.50-50.0ng/mL,0.50-200ng/mL, 0.50-50.Ong/mL和0.50-50.0ng/mL,最低定量限分别为：0.5 ng/mL,日内、日间精密度均小于15%,提取回收率均大于86%,该方法操作简单,选择性好,灵敏度高,成功用于五酯胶囊大鼠血浆的动力学研究。同时建立了灵敏度高、专属性强、简便、准确的LC-MS/MS方法同时测定人体血浆中的五酯胶囊中5种木脂素成分浓度,并研究五酯胶囊在中国健康人体内的药代动力学特征,为临床合理用药提供参考依据。3、本文建立了他克莫司在大鼠血浆中的定量分析方法,方法学考察均符合要求,并成功用于他克莫司与五酯胶囊合并用药后药代动力学的相互作用研究。结果显示,他克莫司单独使用,其药代动力学参数为：Tmax为0.38±0.21h；Cmax为18.87±10.29ng/mL;AUCO→t为40.98±37.07ng h/mL;单次服用五酯胶囊后同时给药他克莫司,大鼠全血中他克莫司药代动力学参数显示：Tmax为1.54±0.15h；Cmax为59.42±30.32ng/mL;AUCO→t为239.71±28.86ng h/mL,其达峰时间及达峰浓度与单独服用他克莫司时均提高了近5倍；连续12天多次给药五酯胶囊,在第12天同时给药五酯胶囊及他克莫司,其他克莫司药代动力学参数显示：Tmax为0.32±0.09h；Cmax为43.16±10.61 ng/mL;AUCO→t为89.21±26.39 ng h/mL。其各代谢参数与空白组相比有所提高或延长,但与单次同服五酯胶囊及他克莫司相比,他克莫司的各药代参数有所下降,这一结果暗示五酯胶囊在体内不同用量与时间上对他克莫司药效上可能存在不同程度的协同或抑制,其作用机理可能更为复杂,当协同强于抑制时,表现为协同作用。但就单次给药五酯胶囊对他克莫司药代动力学产生显著的协同作用是肯定的。在此基础上,实验采取随机分组大鼠灌胃不同剂量五酯胶囊5min后,灌胃他克莫司(1.2mg/kg),通过对各成分在大鼠血样中测定所得的血药浓度求算出各成分药代动力学参数。结果显示,他克莫司达峰浓度(Cmax)呈五酯胶囊剂量依赖性变化；他克莫司曲线下面积(AUC)随五酯胶囊剂量的递增也逐渐增大,直至五酯胶囊灌胃剂量为450mg/kg时,他克莫司曲线下面积(AUC)上升为最大值825.34 ng h/mL,随后呈降低趋势,出现这一平台期可能与给药剂量增大,胃中药量过多难以及时吸收有关。4、本文采用Caco-2细胞模型为工具,在细胞水平上考察了五酯胶囊及其活性成分对他克莫司吸收的影响,试图阐明五酯胶囊及其活性成分影响他克莫司吸收过程的作用机制。结果显示,五味子醇乙、五味子甲素、五味子酯甲及五酯胶囊溶液可明显抑制他克莫司的吸收外排作用,且五味子甲素的这种抑制作用最强。Caco-2细胞转运实验证明了五酯胶囊可通过抑制P-gp对他克莫司的外排作用而使他克莫司口服生物利用度增加。5、本文采用人肝微粒体体外孵育实验,系统考察了五酯胶囊及其活性成分对CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6这5种酶活性是否产生作用,从而影响他克莫司在肝微粒体的代谢。结果显示,五酯胶囊及五味子中8种主要活性成分对5个酶均有不同程度的抑制作用,其中主要成分对CYP3A4及CYP2C19抑制作用较强,以五酯胶囊及其主要成分酯甲和甲素作用最为明显。实验进一步证实了五酯胶囊是通过抑制CYP450酶系从而抑制他克莫司的代谢使其生物利用度升高。
刘龙山, 王长希, 傅茜, 陈思阳, 李嘉丽[7]2012年在《五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察》文中认为目的探讨五酯片用于肾移植受者他克莫司(FK506)药代动力学的影响及其长期疗效。方法选取38例处于稳定期的肾移植患者,包括主动要求FK506减量、药物快代谢型以及治疗其他疾病需加用五酯片治疗者。加用五酯片治疗后根据血药浓度调整FK506用量。对11例患者在五酯片使用前、后,多时间点采血测定FK506药代动力学参数的变化。对38例患者定期随访,记录其存活情况、移植物功能及并发症等。结果与加用五酯片前相比,11例自身对照患者的FK506谷浓度(C0)、峰浓度(Cmax)和药物剂量-时间曲线下面积(AUC0-12h)分别提高了192%、133%和124%,达峰时间(tmax)显著推迟(P<0.05)。加用五酯片后,38例患者随访21～50个月,FK506用量为(2.8±1.0)mg/d,C0为(5.8±2.2)ng/ml。38例患者中,1例死于巨细胞病毒肺炎;1例自行减药致急性体液性排斥反应,最终恢复血液透析;1例病理证实慢性排斥反应;1例病理证实肾炎复发;2例因新发糖尿病改用环孢素;其余移植肾功能正常。结论加用五酯片可显著影响肾移植患者FK506口服生物利用度,长期使用未见明显与之相关的不良反应。
胡永芳, 孙忠实, 翟所迪[8]2009年在《从药代动力学到药物基因组学:免疫抑制治疗的新方法》文中研究表明为每一位患者制定个性化的最佳治疗方案是医生和临床药师所追求的共同目标。特别是为那些治疗指数低的药物制定个性化的治疗方案显得尤为重要,如器官移
陈艳梅, 刘丽宏, 马萍, 童卫杭, 李鹏飞[9]2009年在《他克莫司药代动力学参数的影响因素研究》文中研究说明为分析除遗传背景、药物相互作用、性别等因素外其他因素对他克莫司(FK506)血药浓度的影响,我们选择曾进行基因组学研究的最常见的CYP3A5*3/*3型的男性健康受试者为研究对象[1],分析受试者临床指标对FK506药代动力学的影响。1材料与方法1.1研
文爱东, 王为忠, 宋维亮, 赵磊, 吴国生[10]2002年在《普乐可复在国内首例亲体小肠移植患者的个体化用药》文中研究指明目的 了解普乐可复 (FK5 0 6 )在亲体小肠移植患者体内药代动力学的规律 ,为临床小肠移植患者制定个体化用药方案 .方法 在患者 FK5 0 6血药浓度达稳态条件下 ,于一个给药周期 (τ)内间隔采集患者全血 11次 ,以微粒子酶免分析法 (MEIA)测定 FK5 0 6全血浓度 ,以 3P97药动学程序拟合求算 FK5 0 6在患者体内的药动学参数 ,以该患者个体的药动学参数为依据 ,为其实施个体化用药 .结果 在患者 poFK5 0 6 (5 mg· 12 h- 1 )稳态时 ,FK5 0 6在该患者体内的处置为一室开放模型 ,其主要的药动学参数 :达峰时间 Tmax、最大全血浓度ρmax、消除相半衰期 t1 / 2 ke、曲线下面积 AUC分别为1.4h,2 5 .1μg· L- 1 ,8.8h和 35 5 .7μg· h- 1 ·L- 1 ,FK5 0 6全血浓度波动差值为 13.7μg· L- 1 .结论 为降低 FK5 0 6全血浓度波动范围 ,采用 8h1次 po FK5 0 6更为适宜 ,同时应加强 FK5 0 6血药浓度监测 ,确保用药安全和有效
参考文献：
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[2]. FK506的药代动力学及临床研究[D]. 刘小友. 第一军医大学. 2000
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[5]. 用NONMEM法估算肾移植患者术后口服普乐可复的群体药代动力学特征[J]. 张弨, 翟所迪, 马潞林. 中国临床药理学杂志. 2005
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[9]. 他克莫司药代动力学参数的影响因素研究[J]. 陈艳梅, 刘丽宏, 马萍, 童卫杭, 李鹏飞. 山西医药杂志. 2009
[10]. 普乐可复在国内首例亲体小肠移植患者的个体化用药[J]. 文爱东, 王为忠, 宋维亮, 赵磊, 吴国生. 第四军医大学学报. 2002