上海艾斯克生物技术有限公司 200433
【摘 要】卢比替康是由美国SuperGen公司率先开发的，新一代半合成喜树碱的衍生物,该药对绝大多数恶性肿瘤均有较好的疗效,可口服，毒性比同类药物小，在抗肿瘤新药中具有明显的优势，受到医学界的广泛关注。该药通过抑制拓扑异构酶I,来干扰DNA复制以及细胞分裂。至今，人们对卢比替康的临床研究已进入III期。本文将对卢比替康的药理作用、临床研究和耐药性研究作浅显的分析。
【关键词】卢比替康;药理作用;临床研究；耐药性
【中图分类号】R979.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）14-214-01
在上个世纪60年代，喜树碱就被发现有抗肿瘤活性，但是，由于使用后会产生一些不良反应，很多医学界的专家否定了此药的研究价值，相关研究大大减少。过了将近20年，直到HSIANG等人阐明了喜树碱抑制拓扑异构酶I的作用机制,研究者们才重新重视喜树碱的相关研究，他们对喜树碱进行了多样的结构修饰,从而出现了大量的衍生物,卢比替康就是其中之一。卢比替康不仅对实体瘤有抑制作用,对血液肿瘤也可发挥一定的作用,可口服、不良反应小，毒性较低,被称作第二代拓扑异构酶I抑制药。国外的一些科学家正在对卢比替康进行乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等的II期临床试验,其中，对胰腺癌的研究取得较好的效果,目前，美国正对卢比替康进行胰腺癌的III期临床试验。
1药理作用
卢比替康为新一代半合成喜树碱衍生物,由美国SuperGen公司首次开发。卢比替康属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,在发挥作用时，首先，内酯环打开,其次，酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用,并通过与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物键合,使DNA一条链断裂,形成不可修复的双链缺口,从而达到抑制DNA复制的目的。通过一些体外实验，证明了卢比替康的抗肿瘤作用,PANTAZIS等人的研究表明,不同浓度的卢比替康或者其代谢产物，都可以不同程度地抑制人黑色素细胞，以及人黑色素瘤细胞在体外的生长。随着黑色素瘤细胞逐渐增大，生长抑制逐渐消失。卢比替康使黑色素细胞细胞周期停滞在S期与G2期的交界处,造成细胞的凋亡的几率较小。但是，卢比替康使黑色素瘤细胞细胞周期停滞在S期,可造成细胞凋亡。体内实验也证实了卢比替康的抗肿瘤作用,一些资料显示,卢比替康不但具有抗肿瘤的作用,还具有抗HIV病毒的作用。
2临床研究
经研究证明,卢比替康口服对结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、脑癌、卵巢癌等都具有抗癌活性,其中，对胰腺癌的研究取得较好的效果，能够使患者得到至今为止最佳的生存率。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆卢比替康的不良反应主要表现在四个方面：1，血液学方面:贫血、中性粒细胞缺乏症,血小板减少症等；2，剂量限制性毒性：骨髓抑制和膀胱炎;3，胃肠道方面:恶心、呕吐、腹泻;4，化学性膀胱炎。在化疗失败的胰腺癌患者中，BURRISH等对卢比替康进行了II期临床试验。实验结果证明，该药可以延长患者的生存期，并且，患者对于该药具有较好的耐受性。另外还有一些研究者，对卢比替康进行了结肠直肠癌、头颈部肿瘤、脑癌、卵巢癌等的临床试验,均呈现出一定的有效性。
3耐药性研究
耐药性是化疗药物中一个常见而又复杂的问题。当患者口服卢比替康时，可能会遇到口服生物利用度较低、药动学和药物反应差异较大等问题，严重情况下，可能导致化疗失败。针对这些问题,不少研究者进行了相关实验，SINGH等研究发现,持续给予组织细胞型淋巴瘤细胞卢比替康,可以导致其对卢比替康的耐药。由CPT介导的NF-kappaB激活是一种抗凋亡的细胞存活反应。淋巴瘤细胞的卢比替康抵抗可能与TNF依赖的NF-kappaB激活相关。CHATTERJEE等比较前列腺癌野生型DU-145和卢比替康耐药的亚系RC1细胞,经Northern和Western分析,将14-3-3zeta基因转染到DU-145细胞中去,发现在卢比替康抵抗的细胞中14-3-3zeta表达水平升高,其他未受影响。卢比替康敏感的野生型前列腺癌细胞中,14-3-3zeta水平的升高,在一定程度的上，减少了卢比替康诱导的细胞凋亡。表明14-3-3zeta过表达对DU-145耐药有关,但它是否是普遍的途径还未确定。药物转运体在大量临床药物的吸收、分布和清除过程中发挥着重要作用,这和肿瘤的多药耐药有较大关系。多药耐药现象的形成，是导致肿瘤化疗失败的重要原因。SHAX等进行体外CaCo-2细胞模型研究显示,P-糖蛋白对CaCo-2细胞中卢比替康的摄取，以及经上皮转运具有较强的泵出作用。但之后RAJENDRA等研究BCRP与卢比替康，以及卢比替康代谢产物细胞毒性和细胞内聚集的作用时，发现P-糖蛋白、MRP1、MRP2对卢比替康和卢比替康代谢产物细胞毒性作用影响很小。BCRP野生型和R482T突变体过表达显示出了对卢比替康代谢产物的抵抗作用。并且,BCRP野生型和R482T突变体过表达与卢比替康代谢产物的胞内聚集减少有关。TIAN等研究卢比替康在人MRP4稳定高表达的HepG2细胞中的抑制曲线。将HepG2细胞中转染进空白载体质粒(V/HepG2)或人MRP4(MRP4/HepG2)。在加入或不加入MRP4抑制药的情况下用MTT实验检测暴露4或48h的卢比替康的抑制曲线。用高效液相色谱法测量卢比替康在细胞内的聚集。结果显示MRP4的高表达,增加了其IC50值。拓扑异构酶I作为卢比替康作用的靶点,其结构和功能的变化也可能影响卢比替康的药物反应。CHRENCIK等人在前人研究的基础上,以TPT为代表药物,研究了几个拓扑异构酶I氨基酸残基突变对拓扑异构酶I结构和功能、以及对喜树碱类药物耐药性的影响,这些突变位点中大多是能影响TPT与DNA-拓扑异构酶I可裂解复合物结合的氨基酸残基突变。由于TPT与卢比替康有一样的作用机制,因此，这些突变点也可能影响卢比替康的药物反应。
4小结
卢比替康相比同类药物而言，有很多不可比拟的优点，比如：可口服、不良反应少等等，受到医学界的青睐。虽然关于卢比替康的研究已经有很多，但仍有很多问题还不够明确，比如：个体间存在的口服生物利用度和药动学的差异、药动学和药效学之间的相关性评价、卢比替康代谢产物的代谢途径，以及如何解决不良反应等问题。只有不断地探索研究，才能逐渐解决所有的疑惑，发挥卢比替康最大的效益，为人类的健康事业做出贡献。
参考文献
[1] PANTAZIS P, EARLYJ A. Cytotoxic efficacy of 9-nitrocam ptothecin in the treatment of human malignant melanoma cells in vitro [J].CancerRes ,1994,54(3):771-776.
[2] KOSHKINAN V, KLEINERMAN E S.9-N itrocamptothec in liposomeaerosol treatment of melanoma and osteosarcoma lung metastases in mice[J]. Clin CancerRes,2000,6(7):2876-2880.
论文作者:孙琦
论文发表刊物:《系统医学》2016年14期
论文发表时间:2016/11/21
标签：细胞论文; 拓扑论文; 喜树碱论文; 抑制论文; 作用论文; 药物论文; 异构论文; 《系统医学》2016年14期论文;