周昌静
（广西省百色市人民医院感染性疾病科 广西百色 533000）
【摘要】HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）因病程长、HBV DNA及ALT波动等因素，较HBeAg阳性CHB患者更易进展为肝硬化、原发性肝癌（HCC）等终末期肝病。现在多数学者已达成共识，即对HBeAg阴性CHB进行长期抗HBV治疗。目前，抗HBV药物主要分为两大类：干扰素类和核苷（酸）类似物（NUCs）。干扰素疗程固定，但治疗中的低HBV DNA阴转率、停药后的低远期反应率和高复发率提示治疗效果不理想[1-2]；NUCs包括：拉米夫定（LMV）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）。LMV和LdT是治疗的有效药物，遗憾的是病毒耐药发生率较高。ADV、ETV和TDF的耐药发生率较低，但ADV抑制病毒能力相对较弱，ETV抑制病毒能力强，但价格较高，而TDF在我国尚未上市。HBeAg阴性CHB因其本身的难治性和用药的长期性，患者很难承受疾病、药物所带来的精神及经济负担。根据当前药物所能达到的有限治疗水平和我国国情，在对HBeAg阴性CHB初始抗病毒治疗时，为实现长期、有效抗病毒治疗，如何在保证药物的安全性、有效性的基础上，兼顾经济性，仍然是值得探讨的问题。
【关键词】病毒性肝炎，乙型；HBeAg，阴性；核苷（酸）类似物；成本-效用分析
【中图分类号】R956 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）08-0227-03
现在多数学者认为HBeAg阴性CHB的发生发展是病毒、宿主、环境因素相互作用的结果，HBeAg阴性CHB是在持续的HBV与宿主相互作用中形成的一种状态。对HBeAg阴性CHB患者而言，HBV病毒并非不复制，相当一部分患者体内HBV病毒处于活跃状态，并伴有ALT异常及肝内炎症活动，HBeAg阴性CHB患者的肝病活动度和进展速度高于HBeAg阳性CHB患者。在诊断为HBeAg阴性CHB时，组织学表现为轻度肝炎的少，超过50％的患者已发生严重的炎症坏死。HBeAg阴性CHB患者肝硬化、HCC发生率较高。总的来说，HBeAg阴性CHB远期预后较差。近期大量流行病学资料显示，HBeAg阴性CHB全球发病率逐年升高。文献报道亚洲HBeAg阴性CHB患者比例在日本占19%，中国大陆为21%～40%，中国台湾为20%，中国香港为11%，印度为16%。因此，国内外都将HBeAg阴性CHB的治疗和研究提到了一个很高的战略水平。
1.HBeAg阴性CHB的临床特点
HBeAg阴性CHB是与HBeAg阳性CHB不同的一种特定临床类型。HBeAg阴性CHB患者年龄分布在40岁左右，明显高于HBeAg阳性CHB患者的年龄，这与HBV慢性感染过程中，宿主失去对HBV野生株复制的耐受性并清除HBeAg有关。HBeAg阴性CHB患者以男性多见，感染HBV时间长，在CHB的自然史中处于较晚的阶段，病情反复较常见。临床上消化道症状明显，容易出现黄疸。血清转氨酶和病毒水平方面，总体上HBeAg阴性CHB患者ALT和HBV DNA水平较低，但波动明显，很少自发缓解。肝病理组织学表现，总体上HBeAg阴性CHB炎症坏死积分不及HBeAg阳性CHB，但纤维化分级较HBeAg阳性CHB高。预后方面，HBeAg阴性CHB较易进展为终末期肝病，总体上HBeAg阴性CHB远期预后较差。
2.重视HBeAg阴性CHB患者，即使ALT“正常”，也需要积极治疗
HBeAg阴性CHB是一类复杂的慢性乙型肝炎，因其诸多临床特点，使其较HBeAg阳性CHB更易进展为终末期肝病，所以应该加强对其监测与治疗。美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授指出，许多ALT水平正常而HBV DNA水平增高的HBeAg阴性CHB患者肝组织存在显著的炎性坏死和纤维化，并特别强调即使ALT水平正常，这类患者也应进行规范的抗病毒治疗，并且建议将其ALT正常值上限设定为30IU/L（男性）和19IU/L（女性）。
3.HBeAg阴性CHB患者抗病毒治疗进展：
由于HBeAg阴性CHB没有HBeAg血清学转换，因此慢性HBV感染的HBeAg阴性CHB患者治疗终点的评估难于HBeAg阳性患者。对于HBeAg阴性CHB来说，其治疗终点多倾向于HBsAg的清除。干扰素治疗中的低HBV DNA阴转率、停药后的低远期反应率和高复发率提示该类药物治疗效果不理想。目前多数学者已达成共识，即应用NUCs进行长期抗病毒治疗，因此不建议使用具有高耐药风险的药物。鉴于LMV耐药率高，LdT具有中等程度的耐药率，因此不建议将此两种药物作为HBeAg阴性CHB患者的一线治疗选择[3]。故对HBeAg阴性CHB来说，其初始抗病毒药物可能以ADV、ETV、TDF更佳。
3.1 抗病毒药物疗效研究进展
3.1.1 ADV治疗HBeAg阴性CHB研究进展 ADV治疗HBeAg阴性CHB的优势在于耐药率低，使用1～5年耐药发生率分别为0％、3％、11％、18％、29％。循证证据证实ADV治疗HBeAg阴性CHB患者疗效确切。根据一项全球32个地区ADV多中心、双盲、安慰剂对照试验研究[4]结果显示，ADV 10mg qd治疗HBeAg阴性CHB患者1年、2年、3年、4年，血清HBV DNA（PCR法）转阴率为51％、71％、59％、85％，ALT正常率为72％、73％、69％、81％，1年、2年治疗后肝组织学改善率为64％、79％。Hadziyannis S等[5]对HBeAg阴性的CHB患者进行了为期96周的随机、对照试验，揭盲后，患者继续接受ADV治疗，在4年（n=55）和5年（n=70）治疗结束时分析其有效性和安全性。研究结果显示，治疗4年和5年后，HBV DNA＜103copies/mL的患者分别达到77%和67%，ALT水平复常率分别为91%和69%。肝组织学随访发现，患者的肝脏坏死性炎症在治疗1年后得到好转，持续治疗5年可以不断改善肝纤维化程度。治疗4年组和5年组与基线相比，超过80%的患者组织学应答有明显改善，Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分。随着接受ADV治疗的时间超过5年，Ishak纤维化指数下降超过1.0的患者比例也随之增加：第1年8/24，（33%），第2年11/24（46%），第5年17/24（71%）。5年HBV聚合酶累积突变率为29％，其中20％发生病毒耐药，11％出现ALT升高。该研究同时还发现ADV治疗48周后停药几乎所有的病人复发。因此对HBeAg阴性CHB患者来说可能需要长期甚至终生接受ADV治疗。
3.1.2 ETV治疗HBeAg阴性CHB研究进展 ETV是目前治疗HBeAg阴性CHB的希望药物。体内外试验证实ETV的抗HBV效力强于LMV、ADV，且对野生株及拉米夫定变异株均有抗病毒活性。最近，一项国际多中心、双盲、Ⅲ期临床试验[6]表明：初始使用ETV治疗HBeAg阴性CHB患者，在治疗48周后其组织学改善率、病毒学应答率和转氨酶复常率分别达到70%、90%和78%，均高于LMV（分别为61％、72％、71％）。两组HBsAg消失率无差异。ETV 1～5年基因型耐药发生率分别为＜1％、＜1％、1.1％、1.1％和1.2％。治疗96周累计HBV DNA<300 copies/mL比率与ALT复常率分别为94%与89%[7]。停药后复发者再次接受ETV治疗3年，HBV DNA<300copies/mL比率为95%[8]。有人对ETV治疗HBeAg阴性CHB患者（n=325）完全应答后停药的复发率进行了研究[10]现275名患者服用ETV 48周后出现HBV DNA小于检测值下限（HBV DNA＜300copies/mL），同时有249名患者ALT复常，停药24周后，仅有3％的患者维持HBV DNA小于检测值下限及49％的患者维持ALT正常。继续予以ETV治疗，95％的患者再次出现HBV DNA小于检测值下限，86％的患者ALT再次复常。同时还发现服用ETV治疗48周后出现病毒学应答（病毒学应答：bDNA法检验HBV DNA<0.7MEq/mL且ALT≥1.25×ULN）的34名患者，其中26名继续延长治疗至2年，100％（26/26）出现HBV DNA＜300copies/mL，85％（22/26）ALT复常，且无一例耐药发现。由于ETV临床应用时间较短，其远期疗效尚待考察。
3.1.3 TDF治疗HBeAg阴性CHB研究进展 美国食品药品监督管理局（FDA）已批准TDF用于HBV感染患者抗病毒治疗，目前该药尚未在我国上市。TDF是替诺福韦的酯类前药，口服吸收后很快水解为替诺福韦，其活性代谢产物替诺福韦二磷酸可与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争进入病毒DNA链，导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制[11]。一项比较TDF和ADV治疗HBeAg阴性CHB患者的随机化、Ⅲ期研究[12]已公布初步数据。这项研究的主要终点为48周时完全应答（定义为HBV DNA水平＜400copies/mL）和组织学改善（定义为Knoell炎症积分下降≥2分，且不伴纤维化加重）。在该研究中，375例患者以2：1的比例随机接受TDF 300mg（n=250）或ADV 10mg（n=125）治疗48周。48周时，TDF组达到临床治疗终点的患者比例显著高于ADV组（71％vs 49％）。治疗结束时，TDF组93％的患者完全应答，而ADV组为63％。两组ALT正常化比例相似。继续TDF治疗72周时，仍能维持抑制血清HBV DNA水平＜400copies/mL（98％）和ALT正常化（79％）的临床收益。TDF治疗48周和72周的耐药率均为0％，且TDF组无确认发生血清肌酐水平升高0.5mg或肌酐清除率＜50mL/min的患者。由于TDF在我国尚未上市，临床应用时间尚短，其疗效及远期疗效尚待进一步大规模试验来评价考察。
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3.1.4 初始联合抗病毒治疗HBeAg阴性CHB患者研究进展
目前单药治疗在持续应答和临床终点（如HBeAg血清学转换和HBsAg消失）上的局限性已经引起学术界对发展CHB联合抗病毒治疗方案的兴趣，联合治疗的目的是优化应答并使耐药问题最小化。临床前研究提示了核苷（酸）类药物联合治疗的益处。近来，数项研究的初步数据显示了联合抗病毒治疗的潜在优势[13-16]。目前有关初始联合治疗疗效数据很有限，这类研究的结果因其设计及使用的药物不同而各有差异。比较联合抗病毒治疗和单药治疗的初步临床研究未能证实联合治疗在传统临床终点的临床获益更多[17-18]。
3.2 NUCs治疗HBeAg阴性CHB患者药物经济学研究进展：
药物经济学是：运用最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析三种方法评价药物。D.L.Veenstra等[21]对LMV、ETV 5年、10年及终生治疗HBeAg阴性CHB进行成本-效用分析显示：对HBeAg阴性CHB患者进行长期抗HBV治疗比短期治疗更具成本效益；ETV比LMV更具成本效益；ETV的“5 on-1 off（ETV治疗5年后停药，1年后再加用ETV至终生）”方案可能是治疗HBeAg阴性CHB最佳方案。You JH等[22]系统回顾了ETV、ADV与LMV治疗CHB成本-效用分析，结果显示ETV低耐药率及良好的临床疗效抵消了其高药物成本，使其成为治疗CHB最具成本效益的药物。M.Buti等[23]对不同口服抗病毒药物治疗CHB进行成本-效用分析显示：在核苷（酸）类抗HBV药物中，TDF具有最佳成本效益。同其他口服抗病毒药物相比，对HBeAg阴性CHB患者，服用TDF每获得一个生命年（life years，LYS）或质量调整生命年 (quality-adjusted life years，QALY)，其增量成本（ICER）低于西班牙普遍接受水平30000€（西班牙货币比塞塔）/QALY（ICER分别为：TDF 1028€/LYS、954€/QALY，ADV 4179€/LYS、3949€/QALY，LMV 5620€/LYS、5211€/QALY）。同时试验还公布了两个重要发现。（1）由于在所有NUCs中LMV价格最低，所以在一些发展中国家，仍作为一线用药推荐使用，但要求严密检测，对无应答和出现病毒突破者尽快加用ADV或TDF。这种方法在短期治疗中可取，但在需要长期抗病毒治疗的患者中，LMV治疗的总费用超过初始选择单一更有效、价格高药物的成本；（2）对发生HBV耐药的CHB患者，TDF联合ETV较ADV联合LMV更具成本效益。从临床疗效角度分析，TDF是较ADV更好的选择；从药物经济学角度分析，TDF联合ETV治疗方案可使LYS或QALY增加值更多。
4.结语
目前多数学者已达成共识，即应用NUCs对HBeAg阴性CHB进行长期抗HBV治疗。2009年EASL指南推荐ETV、TDF作为初始治疗HBeAg阴性CHB的一线用药[24]。然而,指南是从临床疗效的角度推荐一线用药方案，并没有过多考虑药物经济学原则。药物的疗效性和经济性是一个相关的问题，特别是对经济条件有限又需要长期治疗的患者，选择初始NUCs抗病毒治疗时更需要慎重，不仅要兼顾药物安全性、疗效性，也需要兼顾经济性，以减轻患者经济负担，提高患者抗病毒治疗的依从性。结合我国国情，ETV、ADV可能是长期抗病毒治疗HBeAg阴性CHB更具成本效益的选择。但有关这两种药物治疗HBeAg阴性CHB的药物经济学研究报道甚少，仍需进行大规模试验探索研究。
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论文作者:周昌静
论文发表刊物:《心理医生》2016年8期
论文发表时间:2016/8/11
标签：阴性论文; 患者论文; 抗病毒论文; 药物论文; 成本论文; 疗效论文; 组织学论文; 《心理医生》2016年8期论文;