葛存慧 孙洪山 王永存
哈药集团生物工程有限公司 黑龙江省哈尔滨市 150025
摘要：氟比洛芬酯（Flubiprofen）系日本科研制药株式会社、Daicel化学工业株式会社及绿十字株式会社共同研制开发的非甾体类镇痛抗炎药，是氟比洛芬的前体药物，其活性代谢产物氟比洛芬是一种强效前列腺素合成抑制剂。氟比洛芬酯注射液于1992年在日本上市，规格为5ml：50mg，商品名Ropion，临床用于术后及癌症的镇痛。北京泰德制药有限公司经日本转让Ropion技术研制了氟比洛芬酯注射液并已获批在国内上市。目前，日本Arai Plant Daicel Corporation公司的氟比洛芬酯原料药获准进口，国内已有武汉大安制药有限公司和上海中西三维药业有限公司的氟比洛芬酯原料药上市，但无法购得，我们对本品进行了试制。
关键词：合成路线；工艺；制备
合成路线的选择
通过文献[1-3]调研采用N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜或六甲基磺酰酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙醚或四氢呋喃等溶剂中，在碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、有机碱等作用下，2-（2-氟-4-联苯基）丙酸与乙酸-1-氯乙基酯或乙酸-1-溴乙基酯进行酯化反应制备氟比洛芬酯反应条件温和，所用溶剂毒性较低，我们参照文献的合成方法进行实验研究，并对工艺进行优化使之适合工业化生产。
工艺的优化
（1）乙酸-1-氯乙基酯稳定性较好，生产过程中对环境污染较小，有利于产业化推广。我们选择自行生产乙酸-1-氯乙基酯作为。
（2）在氟比洛芬与乙酸-1-氯乙基酯应制备氟比洛芬酯过程中，可采用的溶剂N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜或六甲基磺酰酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙醚或四氢呋喃等。实验结果表明，乙腈作为反应溶剂更易于控制，产物中杂质含量更低。
（3）氟比洛芬与乙酸-1-氯乙基酯的摩尔比（简称物料比）对酯化反应有一定影响，经实验确定物料比为1：2。
（4）反应过程中升降温（50℃与回流之间）所用升降温时间延长，可导致产物杂质增加。因此对升降温速度工艺参数进行了优化。经试验证明，升降温时间均控制在30min以内的制得的产品中其他最大单杂含量约为0.05%，其他总杂含量约为0.33%；升温时间或降温时间其中一个超过30min，得到的产品其他最大单杂含量约为0.10%，其他总杂含量约为0.44%；当升降温时间均超过30min时，得到的产品最大单杂含量约为0.13%，其他总杂约为0.50%。
由此可见，升降温速度对产物杂质影响显著。因此根据实际情况，将升降温时间均控制在30分钟以内，可有效的控制杂质水平。
（5）在减压蒸馏蒸除乙腈过程中，反应可以继续进行。温度高于50℃，相当于延长反应时间，导致产物杂质增加，所以减压蒸馏的温度应控制在40℃以下。
（6）文献中后处理使用的溶剂为乙醚，乙醚对氟比洛芬溶解度较大，该处理工艺重现性不好，且乙醚在工业化生产中存在安全问题，所以对后处理方法进行了优化。考虑到氟比洛芬可用石油醚进行重结晶，向溶液中加入石油醚可析出氟比洛芬，保证溶液中的氟比洛芬残留量较为恒定，便于后处理。但由于石油醚是四类溶剂，毒性数据尚不确定，因此选用了与石油醚性质相似的正己烷。经实验摸索，采用正己烷：乙酸乙酯（15：1v/v）替代乙醚的处理效果更好。该工艺操作简单，适合工业化大生产。
（7）氟比洛芬酯为无色油状液体，文献中精制通常采用减压蒸馏或柱层析方法。，分子蒸馏是一种在高真空下操作的蒸馏方法，特别适于热敏性物质的分离，加热时间短、蒸发温度低，可将被蒸馏物质的热应力影响降到最低
实验结果表明，脱气温度为125℃以上时，能够有效去除有机溶剂。蒸馏温度160℃时，杂质与粗品比较变化不显著，收率较高。
确定的制备工艺。
氟比洛芬酯粗品的制备
操作：将2440g氟比洛芬与20L乙腈加至30L玻璃反应罐中，开启氮气，搅拌，升温至45~50℃，使之溶清，加入1380g无水碳酸钾，45~50℃搅拌30~40分钟，滴加2450g乙酸-1-氯乙基酯，30分钟内加毕，60分钟内升温至回流，反应1小时起每隔半小时检测反应进行程度，当最大单杂达到0.1%时，继续搅拌30分钟。反应完毕后，降温至室温，过滤，滤饼用适量乙腈洗涤，合并液体，转入旋转蒸发瓶中，45~50℃/≤-0.085Mpa下蒸馏至无溶剂蒸出。
加入16L正己烷和乙酸乙酯（15：1v/v）混合液，混匀，20~30℃放置4小时以上，过滤，滤饼用适量正己烷和乙酸乙酯（15：1v/v）混合液洗涤，合并滤液和洗涤液，，依次用8L 5%碳酸氢钠水溶液、8L水洗三次、4L饱和氯化钠水溶液洗一次，加入1000g无水硫酸钠搅拌干燥4小时以上。滤除干燥剂，滤饼用适量正己烷和乙酸乙酯（15：1v/v）混合液洗涤，合并滤液与洗涤液，经0.2μm有机滤膜过滤，于45~50℃/≤-0.085MPa蒸干溶剂，80~90℃/≤-0.090Mpa真空干燥2小时，得黄色澄清粘稠液体2244g~2550g，收率68.0%~77.0%，按内控标准进行检测控制。
氟比洛芬酯的精制
操作：①脱气：开启分子蒸馏仪热循环器，设定温度为125℃，开真空泵，开始减压，将制得氟比洛芬酯粗品分次加至进料罐内，向冷阱中加入液氮冷却。调节放散针型阀至0.5~1mbar，滴加料液，同时打开搅拌并调整刮膜转子转速至500rpm，再次调节放散针型阀至0.5~1mbar，滴液，调节滴液流速为15~20ml/min。滴加结束。
②分子蒸馏：将脱气后料液分次加至进料罐内，操作同脱气。参数控制：设定温度160℃；压力0.05~0.1mbar；刮膜转子转速500rpm；进料速度25~30ml/min。收集轻组分得产品1900g~2100g，收率80.0%~85.0%。按照氟比洛芬酯质量标准取样检测。
参考文献：
[1]Equilibrium Between Acetaldehyde Acetyl Halide and Corresponding 1-Haloethyl Acetates in Gas Chromatoogrph Injector Calculation of Enthalpies of Reaction J.zakrzewski[J]. Chromtographia，2004，59，775-777.
[2]EP0103265
[3]JP89211550
论文作者:葛存慧,孙洪山,王永存
论文发表刊物:《健康世界》2018年6期
论文发表时间:2018/5/29
标签：乙酸乙酯论文; 乙基论文; 乙酸论文; 乙醚论文; 溶剂论文; 杂质论文; 脱气论文; 《健康世界》2018年6期论文;