【摘要】 膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一，且有逐年升高的趋势，然而目前对其的治疗手段仍以手术辅以放化疗为主，转移复发率均较高。树突状细胞（D C）是目前发现的抗原提呈功能最强大的免疫细胞，能有效地诱导T 细胞的免疫应答，所以树突状细胞疫苗已成为现时免疫治疗膀胱的热点。本文就树突状细胞的生物学特性，其在膀胱癌治疗方面的应用的优缺点和前景作一综述。
【关键词】树突状细胞 膀胱癌 免疫治疗
【中图分类号】R737.14 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）38-0094-02
1树突状细胞的免疫生物学特性
1.1 DC 的起源及分类： steinman 和cohn 在20 世纪70 年代首次报道了D C，它是机体免疫系统中最强有力的一种抗原呈递细胞，在免疫应答的启动、调控上起着关键的作用[1]。
树突状细胞是从小鼠的脾脏组织中分离出一种多形细胞, 其特征性外形为树突状故命名为树突状细胞(DC)。DC 数量虽然极少, 但广泛分布于人体的血液、肝脾、淋巴结及其它非免疫器官如皮肤、气道中, 约占外周血白细胞总数的1%。D C 主要分为髓系和淋巴系两大类，目前对髓系DC 的研究较为成熟。
1.2 成熟的D C 主要通过吞噬作用，吞咽巨细胞和受体介导的内吞作用捕获抗原的。未成熟的D C 捕获抗原后，便获得了成熟的信号趋于成熟。
D C 可以由骨髓或外周血中的C D34 或C D14 细胞培养得到, 而许多急、慢性白血病细胞在许多因子作用下也可以转变成D C。有学者将G M2C S F 单纯与I L213 组合培养D C , 其产量上升, 但代表D C 成熟标志的CD83 表达却非常低下; 进一步研究发现, 用GM2CSF 与TNF 联合培养的D C 具有高表达的MH C Ⅱ类分子、复合刺激分子并具有更好的抗原呈递能力。
1.3 D C 的对肿瘤进行免疫治疗的作用机理：一般来说，人体微环境中的D C 的数目、功能与肿瘤的预后呈正相关的。未成熟的D C 表面MH C 分子或与T 细胞激活相关的分子不表达或低表达。成熟的D C 表面的MH C - Ⅱ - 肽复合物逐渐增多；同时D C 表面也表达高水平的协同刺激因子[2]。因此，DC 在MHI 和CD80、CD86 等的共同刺激下能有效地将抗原递呈给初始型了细胞并使之活化。
一般的肿瘤免疫治疗方案都是通过体外特定的培养条件下，用高负荷的肿瘤抗原来有效的让D C 致敏和活化，促进其分化成熟和表达出丰富的肿瘤抗原表型，让后用MH I 和C D80、CD86 等的共同刺激和MHC- Ⅰ - Ⅱ类分子的共同作用下进行呈递；之后用以上载有致敏DC 回输到患者体内，提高患者对肿瘤细胞的捕获和呈递功能，提高患者产生抗肿瘤免疫应答的抵抗能力，最终达到治疗与预防肿瘤和降低肿瘤转移与复发的几率。
2树突状细胞在膀胱癌中的应用
因为D C 在治疗黑色素瘤、皮肤癌、前列腺癌等均已取得了一定的成功。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆所以D C 疫苗治疗膀胱癌肿瘤已成为继外科手术、放化疗、激素生物治疗等方法之后又一个研究热点[3]。根据树突状细胞的发现为界， 可以把肿瘤免疫治疗分为过继免疫治疗阶段和主动免疫疫苗研究的新阶段。
2.1 细胞性D C 疫苗：过继性细胞免疫治疗是将肿瘤患者体内具有抗肿瘤细胞性能的淋巴细胞在体外用白介素Ⅱ进行培养、扩增至一定数量时，回输至该患者的体内，用这些具有抗肿瘤细胞性能的淋巴细胞去杀伤或杀灭肿瘤细胞，以达到抗肿瘤的目的。
2.2 肿瘤特异性抗原致敏的D C 疫苗：肿瘤特异性疫苗可以降低疫苗进入患者之后引起的自身排异反应，降低疫苗的副作用。浸润性膀胱癌常表达MA G E，但MA G E 不表达于除睾丸以外的正常组织， NISHIAYAMA 等采用MAGE-3 抗原表型肽IMPKA-GLLI 刺激自身DC 来治疗浸润性膀胱癌，IMPKAGLLI 可以和HLA-A24 特异性结合[4]。从一位HLA-A24+ 晚期膀胱癌患者的转移淋巴结建立了表达MAGE-3 的膀胱癌细胞模型FY，在体外用IMPKAGLLI 刺激DC 再诱导CTL, 可使对F Y 细胞特异的C T L 反应比单独用F Y 细胞或未经剌激的D C s 有明显的提高。DC 治疗膀胱肿瘤初步显示了其应用前景。
2.3 肿瘤MRNA 致敏的DC 疫苗：另一种提高CTL 的效率的方法可以用肿瘤的MRNA 转染DC。
2.4 卡介苗激活D C 治疗膀胱癌：目前很多对于膀胱癌的免疫治疗都只作为辅助治疗手段之一，其中以卡介苗的膀胱灌注最为成功。所以现在很多科学家人卡介苗治疗机制可能与激活DC 而产生免疫作用有关， 所以应运而生了在体外用卡介苗激活DC 回输的方法治疗膀胱癌。
3 DC治疗膀胱癌的局限和前景
目前，对D C 治疗膀胱癌的研究还相对较少，且很多还处于起步阶段，没有正规的投入到临床使用的疫苗。其主要存在的问题有：（1）用肿瘤抗原致敏DC 的方法仍存在不足；（2）目前肿瘤的免疫机制尚不完全清楚；（3）怎样防止肿瘤增敏的同时，不会引起自身免疫性疾病的发生； （4）过量的输入增敏的D C 可能导致自身的T 细胞耗竭而导致免疫功能的下调；（5）目前还没有成熟的体外扩增、诱导、治疗等方案的出台。
3.1 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) Rosenberg 等于1986 年发现从实体肿瘤组织中分离的TIL，其抗癌效果比LAK 细胞要强50-100 倍。由于TIL 治疗时只需要少量IL2，副作用较轻，因此LAK/IL2 疗法更具有潜在的临床应用价值，经过多年的临床应用，这一优越性得到了进一步的证实。
3.2 树突状细胞D C 是目前所知的功能最强的、也是唯一能激活初始性T 细胞的专职抗原提呈细胞，具有强大的激活C D8+ C T L 及C D4+ T 辅助细胞的能力，控制着体内免疫反应的过程，在免疫应答中处于中心地位，因而成为肿瘤免疫反应的中心环节。自体树突状细胞加入肿瘤抗原后能有效的产生肿瘤特异性CTL。用自体DC 加到MAGE3 的抗原决定基团IMPKAGLLI 上，来作为治疗浸润性膀胱癌作为一种新的免疫治疗方法，注射自体DCs 加IMPKAGILI，每2 周最少6 次，最多8 次，其中3 例转移淋巴结明显缩小，这些患者未见明显的副作用。
相信随着分子生物学、免疫学、肿瘤医学和其它科学的发展，只要能克服D C 体外扩增这一免疫治疗的关键难点，寻找到更多的肿瘤免疫抗原位点，制定出合理的治疗方案，D C 疫苗对膀胱癌的治疗一定会有更价值应用的前景。
参考文献
[1] Honda K, Yanai H, Negishi H, et al. IRF—7 is the master regulator of type— I interferon—dependent immune responses[J], Nature, 2005,434:772 — 777.
[2]Taylor P R, Tsoni S V, Willment 1 A, et al. Dectin—1 is required for beta — glucan recognition and control of fungal infection[l]. Nat Immunol,2007(8) =31 — 38.
[3]Shoham S, Levitz S M. The immune response to fungal infections [J], Br J Haematol, 2005,129:569 — 582.
[4]Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics2006[J], CA Cancer J Clin,2006,56 :106 — 130
论文作者:唐 伟
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年38期供稿
论文发表时间:2014-4-17
标签：细胞论文; 肿瘤论文; 膀胱癌论文; 树突论文; 免疫论文; 抗原论文; 疫苗论文; 《中外健康文摘》2013年38期供稿论文;