余德慧1 何仁亮2通讯作者
（1广东医科大学研究生学院；广东湛江52400；2深圳市第三人民医院麻醉科；广东深圳518114）
围手术期免疫炎症反应的改变可不同程度影响外科手术患者病情的转归和远期预后[1, 2]。麻醉可通过抑制围术期应激反应达到间接改善患者的免疫功能，但同时在一定程度上干扰免疫功能。当前临床常用的多种麻醉药物均可作用于机体免疫系统，改变免疫细胞活性功能，包括特异性及非特异性细胞免疫、体液免疫以及红细胞、粒细胞、血小板等的免疫功能[3-5]。但不同麻醉药物对机体的免疫功能影响存在差异。右美托咪定作为选择性α2肾上腺能受体激动剂，因具有镇静、抗焦虑、降低麻醉和手术引起的交感兴奋效应及维持血流动力学稳定等特点而被广泛用于麻醉诱导及术中维持，以及ICU机械通气患者的镇静[6]。为此，明确右美托咪定对机体免疫功能的影响对指导临床应用将具有重要意义。
1.右美托咪定对非特异性免疫的影响
非特异性免疫是指各类病原体或其他抗原物质侵入机后，在炎症早期首先迅速起防卫作用的免疫应答，是保护机体的第一道防线，其组成成分主要包括上皮细胞膜、吞噬细胞（中性粒细胞、单核-巨噬细胞）、树突状细胞、自然杀伤细胞等[7]。
有研究发现，右美托咪定可影响非特异性免疫细胞，参与非特异性免疫反应。Nishina等[8]在观察临床相关浓度的右美托咪定对体外人类中性粒细胞功能影响的实验中发现右美托咪定对中性粒细胞的趋化作用、吞噬作用和过氧化物的形成均无影响，其原因可能是右美托咪定不影响中性粒细胞中细胞内钙离子浓度的增加。与此相反，Taniguchi等[9]在内毒素诱导休克小鼠实验中发现右美托咪定可抑制肺内嗜中性粒细胞浸润或聚集，减轻小鼠肺水肿，分析矛盾原因可能体外实验不能完全模拟体内复杂环境。Gets和Weatherby等[10-12]研究认为α2肾上腺素受体可增强吞噬细胞的吞噬作用和一氧化氮依赖作用，从而通过抑制超氧化物、一氧化氮和促炎细胞因子的生成间接杀死分枝杆菌和弓形虫。Piazza等[13]研究亦认为右美托咪定具有激活巨噬细胞功能，提高巨噬细胞吞噬细菌的免疫能力。赵灵芝等[14]研究表明，右美托咪定显著升高脊柱手术患者术后4小时血浆NK细胞水平，直至术后两天才恢复，起到增强非特异性免疫作用。与此矛盾，Wu等[15]发现，右美托咪定降低脑瘤手术患儿术后NK细胞水平且其下降程度较对照组少，分析原因可能是儿童生理发育状况与成人存在差异，其器官功能尚未发育成熟，相应α2肾上腺素受体分布可能较成人有差别，亦或检测指标时间不相同，从而NK细胞水平检测结果不一致。
以上研究表明，右美托咪定可增强吞噬细胞功能及升高NK细胞水平，这可能对轻度感染、免疫功能不全或免疫抑制的机体有利。此外，目前关于右美托咪定对中性粒细胞影响的研究甚少，所以个别研究报道结论尚不足以说明右美托咪定对中性粒细胞是否具有影响。
2.右美托咪定对适应性免疫的影响
适应性免疫应答是机体在个体发育过程中接触抗原后发展而成的免疫能力，又称获得性免疫或特异性免疫，主要包括产生抗体的体液免疫和致敏淋巴细胞介导的细胞免疫[16]。
Liu等[17]研究报道，右美托咪定可降低脂多糖诱导后急性肾损伤兔子的B淋巴细胞比例，且不阻碍脾脏及淋巴结免疫细胞的生存能力，起到改善急性肾损伤小鼠免疫炎症反应作用。Sharify等[18]发现使用临床范围剂量的右美托咪定既不影响急性热休克小鼠的淋巴细胞功能，亦不降低淋巴细胞水平。Yuki等[19]认为右美托咪定可维持感染性休克患者术后T淋巴亚群的稳定，且降低其围术期感染发生风险。但与此相反，有研究发现使用超临床范围剂量右美托咪定7天后，小鼠脾脏Th1/Th2细胞比值降低及向Th2转移，皮下接种淋巴瘤细胞 (EL4)两周后，小鼠抗肿瘤免疫能力进一步降低，原因可能是超临床范围剂量剂量右美托咪定通过减少抗原呈递细胞的IL-12的生成,进而导致Th2转移和减少针对EL4的细胞毒性T细胞（CTL）活性[20]。
从以上研究可知，临床范围内剂量的右美托咪定既不阻碍淋巴细胞功能，亦不抑制淋巴细胞生成，这有利于改善机体免疫抑制程度，为具有免疫抑制甚至免疫缺陷的患者用药提供参考。
3.右美托咪定对细胞因子的影响
具有生物活性的小分子蛋白统称为细胞因子，主要由细胞分泌，其通过结合细胞表面的相应受体发挥生物效应[21]。细胞因子在淋巴细胞的发育、成熟、分化和活化中起着重要的作用。在免疫应答的效应阶段，多种细胞因子可激活免疫细胞的增殖和分化，进而刺激免疫细胞清除抗原物质，发挥介导及调节特异性免疫功能[22, 23]。
许多研究显示，右美托咪定通过调节血浆中的TNF –α、IL-6、IL-4等细胞因子，进而影响机体免疫炎症反应。Taniguchi等[9, 24]研究表明，右美托咪定早期呈剂量依赖性减少内毒素诱导休克大鼠血浆TNF –α、IL-6浓度，并降低其死亡率。乔和Sezer等[25, 26]亦报道，右美托咪定可降低血浆TNF-α和IL - 6水平,提高因盲肠结扎和肠道穿刺引起脓毒症大鼠的生存率。Tasdogan等[27]研究分别使用右美托咪定和异丙酚镇静行腹部手术，发现右美托咪定较异丙酚能显著减少血清TNF –α, IL-6浓度,降低患者的腹内压。Bao等[28]研究显示，右美托咪定可降低产后大出血多器官功能衰竭小鼠IFN-γ和IL-4含量。与此相反，Wu等[29]报道，所有结直肠术后，不论对照组还是右美托咪定组，TNF-α均无变化。Nader等[30]人在7例周围血管硬化患者的样本中发现TNF-α浓度增加。Bekke等[31]则发现右美托咪定显著升高脊柱术后患者血浆IL-6水平。Erdogan等[32]研究报道，右美托咪定可升高炎症性肠病小鼠IL-4含量，对IFN-γ不产生影响。
以上研究结果矛盾，分析原因发现，Nader实验的研究病例仅有7例，样本量偏少，其结果出现偏差机率大，说服力不强。Wu和Bekke等实验是研究右美托咪定对人体细胞因子的影响，与Taniguchi等研究种群及手术创伤程度不同，故造成研究结论不一致。Erdogan实验与Bao等研究的设计方法、动物模型不同，这可能是两者结果出现相悖的原因。综上所述，右美托咪定可通过抑制TNF –α、IL-6、IL-4等促炎症因子的释放，发挥抗炎、介导及调节机体免疫功能作用，这有利于具有全身或局部炎症有关疾病机体病情的恢复。
4.右美托咪定对免疫炎症反应调节的可能机制
右美托咪定对免疫炎症反应调节的机制复杂，且目前尚无定论。右美托咪定可直接通过干扰多种细胞信号通路调节免疫炎症反应。Gu等[33]报道，右美托咪定通过抑制TLR4信号，减少细胞死亡和高迁移率族蛋白（HMGB1）的释放，以保护小鼠的缺血再灌注损伤。Wu等[34]研究表明右美托咪定减少感染性小鼠的血浆TNF-a、IL-6含量是通过抑制Toll样受体/髓样分化蛋白88/核因子kappaB(TLR4 / MyD88 / NF-κB )信号通路来实现的。Zhang等[35]研究显示，右美托咪定通过促进TLR4 / MyD88表达，激活细胞外信号调节激酶（ERK1/2）调节内毒素诱导脓毒症兔子的TNF-α、IL-6。Xu等[36]研究表明右美托咪定降低血浆TNF-α、IL-1β，减少脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的机制是抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和MAPK相关蛋白如丝裂原活化蛋白激酶激酶（MKK4）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的活性及调节转录激活因子ETS样蛋白（Elk-1）、激活转录因子2（ATF-2）等下游核转录因子的磷酸化来完成。
右美托咪定亦可间接调节免疫炎症反应。一方面，右美托咪定通过直接作用α2肾上腺素能受体或经巨噬细胞/单核细胞调控细胞因子[37-39]。右美托咪定可通过刺激外周器官α2肾上腺素受体，诱导脾脏巨噬细胞产生IL-12[40]。在体外研究中，右美托咪定被证实可以抑制被脂多糖刺激的外周血单核细胞产生TNF-α和IL-6[9, 25]。Ueki等[41]发现右美托咪定可通过抑制体外循环患者中性粒细胞的NF-kB来降低TNF-α、IL-6及HMGB1水平。另一方面右美托咪定可通过控制细胞凋亡和包括类胆碱能通路在内的中枢抗交感神经作用调节免疫炎症反应。乔和Ganta等[25, 42-44]在右美托咪定和咪唑安定对脓毒症小鼠细胞因子影响的实验中发现，血浆IL-6含量的减少主要是右美托咪定通过抑制脾脏免疫细胞凋亡基因caspase-3的表达控制免疫细胞凋亡，从而发挥调节免疫作用。右美托咪定还可通过激活中枢性α2肾上腺素能受体，抑制节前神经终末对去甲肾上腺素的释放进而减少免疫细胞释放TNF-α、IL-12。Kenney和Mcmurphy等[45, 46]认为右美托咪定可通过抑制中枢交感神经，改变作为脾脏免疫活性调节桥梁的脾交感神经活动水平，从而影响脾脏细胞免疫。Hofer等[44]亦认为预防性给予右美托咪定可阻滞交感神经，进而激活胆碱能抗炎途径，引起脓毒症小鼠的促炎性介质IL-6、IL-1β下调，达到减轻炎症反应，降低小鼠死亡率。
另有研究表明，右美托咪定对福尔马林致痛小鼠的镇静作用可调节小鼠的脾脏细胞免疫，影响NK细胞生成[47]。此外，在抑制脂多糖诱导的神经炎症成年大鼠动物模型中发现，右美托咪定可阻止神经炎症小鼠的海马和皮质区域微小核糖核酸124（miRNA124）、miRNA123、miRNA134和miRNA155表达，进而抑制小鼠IL1-β,TNF-α的生成[48]。在肺损伤小鼠动物实验中5ug/kg/h剂量右美托咪定较0.5ug/kg/h剂量右美托咪定显著降低兔子IL-6、IL-1β和巨噬细胞炎性蛋白2浓度，从而减轻小鼠肺损伤，其原因可能是该剂量右美托咪定可增加一氧化氮合酶和环氧合酶2 （COX-2）活性[49]。
关于右美托咪定对免疫功能影响机制，研究人员提出许多假设，这可能包括：在应激反应过程中通过巨噬细胞/单核细胞调控细胞因子的产生，该调控亦可通过刺激α2肾上腺素能受体进行；抑制细胞凋亡；包括激活胆碱能抗炎通路在内的中枢交感神经作用；疼痛与免疫因子（促炎细胞因子）相互作用有关的镇痛作用；阻碍相关器官微小核糖核酸表达以及调控一氧化氮合酶活性。然而到目前为止，上述所提出的这些机制尚无明确定论。
5.小结
综上所述：右美托咪定对免疫功能的影响既有利也有弊。一方面，右美托咪定具有抗促炎症因子作用，对抑制机体全身和局部炎症反应有利；另一方面，大剂量右美托咪定可抑制机体免疫，提高肿瘤转移及感染风险，不利于机体疾病转归和预后。故在围术期针对个体化免疫功能差异合理使用右美托咪定。值得一提的是，目前关于右美托咪定对免疫功能的影响大多数是基于动物实验或者体外研究得出来的结论，能否在人体研究中得出相似的结论，则需要做进一步探讨。
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论文作者:余德慧1,,何仁亮2通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/9/28
标签：免疫论文; 细胞论文; 小鼠论文; 炎症论文; 细胞因子论文; 抑制论文; 功能论文; 《医师在线》2018年6月下第12期论文;