邓琼珍
（重庆医科大学附属第一医院心内科超声心动图室；重庆400016）
摘要：随着微泡造影剂的研究不断取得新突破，利用超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性辅助颅内肿瘤化疗已成为一种靶向治疗的新模式，我们就目前的研究进展组作一综述。
关键词: 微泡造影剂 血脑屏障
在脑部肿瘤的治疗中，化疗药物在脑组织的疗效主要取决于血脑屏障对药物的通透性，有创性的跨过血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)给药是有效增加化疗疗效的方法，但因有创性给药技术对操作要求较高且造成颅内感染的风险较高，目前还难以广泛应用于临床，故无创性的促进药物跨过BBB，使之在脑内能达到有效药物浓度是脑部肿瘤治疗发展的重点[1 ]。科学家Vykhodtseva首次发现超声波能开放BBB，开创了利用超声技术辅助治疗脑部肿瘤的新领域。近来通过超声波技术构建多功能的跨BBB药物转运系统正逐步走向新的超声治疗研究领域。
一、血脑屏障
血脑屏障内皮细胞与非血脑屏障内皮细胞解剖结构及生理功能的差异决定了血脑屏障对外来物质的高选择性，血脑屏障内皮细胞的特异性主要为：(1)与周边形成紧密连接；(2)其吞噬及跨膜转运活动相对较弱；(3) 胞内线粒体是非血脑屏障内皮细胞的两倍多，提示细胞代谢更活跃，完成相关活动所需的能量更多；(4) 对于脑细胞营养所需的基本物质主要通过细胞膜上的特异性转运分子实现。以外，BBB还具有缺少收缩性蛋白、缺乏饮液小泡、细胞内有丰富的酶系统和内皮细胞膜表面带负电荷的独特特征。血脑屏障的这种特异性是为了维护颅内环境的稳定、保护大脑，确保脑的正常代谢和生理功能。但这层屏障同时也是治疗用药物进入中枢神经系统的主要障碍，阻碍了许多有潜在价值的药物进入大脑，限制了许多无法用小分子药物治疗的中枢神经系统疾病的治疗 [2 ]；故血脑屏障是脑部肿瘤化学药物治疗的障碍和瓶颈，如何提高血脑屏障的通透性并使得药物成功到达靶组织是目前研究的热点。
二、微泡造影剂的声空效应
第一代超声微泡造影剂包膜一般为白蛋白或半乳糖等聚合体，微泡内为微量的空气。其包膜较厚、弹性差、微泡内的空气易溶于水，这些物理特性决定了它进入体内后微泡容易破裂，维持时间短。第二代超声微泡造影剂包膜薄且柔软，微泡内为高密度惰性气体，不易溶于水或血液，直径一般在2-5um左右，进入体内后稳定时间长、振动及回波特性良好，目前已广泛应用于临床。
微泡造影剂与超声相互作用的主要的生物学效应为声空效应，声空效应是超声的一种物理效应，主要表现为微泡造影剂的微小气泡在声波作用下产生振荡、膨胀、收缩至内爆等一系列过程，在微泡内爆的瞬间，能量迅速释放出来，在微小空间内出现高温、高压等物理现象，学者们推测这一系列物理效应可能诱导毛细血管牵拉、收缩及触发相应的感受器[3]，使血脑屏障短暂性开放、通透性增高，这对于脑部疾病化学治疗通过血脑屏障发挥更好的疗效有着重大意义。
三、超声联合微泡造影剂开放血脑屏障、提高化疗疗效的研究探索
3.1超声联合微泡造影剂开放血脑屏障的研究探索
颅内疾病的治疗往往受到血脑屏障的制约，最早于1955年科学家们对应用超声无创性开放血脑屏障的研究开始了漫长的研究探索，科学家Ballantine在1960年首次提出以正确的聚焦超声参数可以无创开放血脑屏障，1976 年Vykhodtseva等通过改变暴露条件参数来无创开放血脑屏障，此后专家们多次尝试改变超声参数及检测方法来开放血脑屏障，但始终存在重复性不佳、高功率超声造成脑组织损伤等问题，故单一的超声辐射难以做到无创性的、稳定的、安全的开放血脑屏障。直至2001 年随着微泡造影剂的问世，Hynynen 等利用超声联合微泡造影剂首次无创性的短暂的开放了实验兔的血脑屏障，此次成功与微泡造影剂的应用密切相关，微泡造影剂由于其空化效应显著降低了所需的超声空化阈值［4］，大大减少了对脑组织的损伤。已有研究证明超声联合微泡造影剂经猪脑颞骨照射靶区可无创的开放血脑屏障未出现明显的脑组织损伤［5］。
3.2超声联合微泡造影剂用于颅内肿瘤化疗的研究探索
血脑屏障的特殊解剖结构对外来物质有严格的选择性，来维持颅内环境的稳定，以确保脑的正常代谢和生理功能。故用超声联合微泡造影剂无创性的构建跨血脑屏障的药物转运系统成为目前研究的重点。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前诸多研究在建立动物模型的基础上加盖人体颞骨片标本，利用超声联合微泡产生的声空效应，短暂地无创地开放血脑屏障中细胞间的连接、加速内皮细胞胞饮小泡转运，从而促进化疗药物转运的目的[6]。探究其机制可能为：经静脉注入微泡造影剂后，立即用超声在特定部位辐照，在短时间内微泡在声波的作用下不断的缩小、膨胀直至在微小的空间内发生内爆，内爆产生强烈的冲击波及高速微射流在血管壁或生物屏障上形成暂时性的微孔，可以增强药物转运。
四、超声参数对血脑屏障通透性的影响
超声联合微泡造影剂开放血脑屏障的主要影响参数包括超声的频率、辐射模式、辐射时间及微泡的大小、材质、浓度、注入时间，不同的微泡内爆所需的超声参数也不同［7］。目前已有研究探索特定微泡造影剂及超声参数：付赤学等研究显示超声间断触发较连续发射对血脑屏障通透性产生的生物学效应更加显著［8］。刘平等研究显示，在SD大鼠动物模型中，在M I =0.4 时，血脑屏障通透性与对照组相比无统计学差异，当M I≥0.8 时，血脑屏障通透性与对照组相比显著增加，且超声能量的提高与血脑屏障通透性的提高呈正相关；在造影剂剂量为50 ug/mg 时，血脑屏障通透性与对照组相比显著增加，且超声造影剂剂量的增加与其引起血脑屏障通透性的提高呈正相关［9］。但是超声联合微泡造影剂产生的效应影响因素是多方面的，包括动物或人模型、微泡造影剂的注入方式及时间等，故必须在大量系统性实验的基础上针对具体的微泡和超声条件探索超声功率、频率、辐照时长和微泡剂量之间最适宜的参数，确证重复性良好，才能真正做到无创可逆地开放血脑屏障。
五、前景展望
近年来，随着微泡造影剂的研究不断取得新突破，超声联合微泡造影剂辅助颅内肿瘤化疗已成为一种靶向治疗的新模式。靶向微泡造影剂的研究也已成为目前靶向治疗的研究热点，靶向微泡造影剂联合低频聚焦超声联合不仅可以靶向、局部、可逆的开放BBB，还可减少高频超声波造成的脑组织损伤，故针对具体颅脑疾病利用声空效应设计靶向、个体化的治疗，为众多颅脑肿瘤患者带来了希望。学者们已研究及验证了适用于经颅聚焦超声的超声参数，但利用超声微泡造影剂携基因或药物进行靶向治疗目前还处于研究的起步阶段，相信在不久的将来，低频聚焦超声联合特定微泡造影剂靶向、无创的开放血脑屏障将在治疗颅脑肿瘤方面将成为一种有效的介入治疗方式，并将发挥更大的临床价值。
【参考文献】
［1］蒋晖，金卫林，金大地，等.可穿越血脑屏障的新型神经生长因子TATBDNF神经保护作用研究.中华医学杂志，2011，91（25）：1786-1790.
［2］Meairs S，Alonso A. Ultrasound，microbubbles and the blood-brain barrier.Prog Biophys Mol Bioly，2007，93（1-3）：354-362.
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［4］程远，于锐，宋彧，等． 低频超声联合微泡经颅开放血脑屏障初步研究． 中国医学影像技术， 2006， 22 ( 1) : 42-44．
［5］Xie F，Boska MD，Lof J． Effects of transcranial ultrasound and intravenous microbubbles on blood brain barrier permeability in a large animal model．Ultrasound Med Biol，2008， 34( 12) : 2028-2034．
［6］杨钰楠，高云华，等.诊断超声联合微泡促顺铂跨血脑屏障转运的实验研究.中国医学影像技术，2009，25（6）：938-941.
［7］Chen WS，Matula TJ，Brayman AA，et al．A comparison of the fragmentation thresholds and inertial cavitation doses of different ultrasound contrast agents．J Acoust Soc Am，2003，113( 1) : 643-651．
［8］付赤学，徐静，等.超声发射方式对实验兔血脑屏障通透性的影响.临床超声医学杂志，2013,6（15）：365-368.
［9］刘平，高云华，等.脑超声造影中超声强度对血脑屏障通透性的研究.中国超声医学杂志，2005,21(7)：481-483.
基金项目：重庆市卫生局医学科研项目（2012-1-004）
论文作者:邓琼珍
论文发表刊物:《医师在线》2016年3月第6期
论文发表时间:2016/6/16
标签：超声论文; 屏障论文; 造影论文; 通透论文; 靶向论文; 药物论文; 效应论文; 《医师在线》2016年3月第6期论文;