(1.昆明医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科二病区 云南昆明 650101;
2.昆明医科大学 云南昆明 650100)
摘要：作为IL-10炎症因子家族中的一员，IL-22最主要由Th22细胞及Th17细胞分泌。IL-22主要通过其介导的IL-22-IL-22R复合体及JAK/STAT信号通路参与炎症反应。研究发现，IL-22在气道慢性炎症性疾病（慢性阻塞性肺疾病、哮喘）的不同发病阶段起不同作用。
关键词：白细胞介素-10，白细胞介素-22，两面神激酶/信号转导及转录激活因子，慢性阻塞性肺疾病，哮喘。
Research progress of IL-22 in chronic airway inflammatory diseases
WANG Yu-wei1,2,NIU Xiao-qun1,CHAI Yan-ling1.
（1.Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming,650101,China;2.Kunming Medical University, Kunming,650100,China.)
【Abstract】：As a member of the inflammatory factor family of IL-10, IL-22 is mainly secreted by Th22 cells and Th17 cells. IL-22 participates in inflammation mainly through its mediated IL-22-IL-22R complex and JAK/STAT signaling pathway. It has been found that IL-22 plays different roles in different stages of airway chronic inflammatory diseases (chronic obstructive pulmonary disease, asthma).
【Keyword】：IL-10,IL-22,JAK/STAT signaling pathway,COPD,Asthma
IL-22的概述
IL-22是IL-10炎症因子家族中的一员，其与IL-10有约22%的同源性，但是，IL-22与IL-10的功能却有所不同：IL-22主要调控组织对免疫系统的应答反应，而IL-10主要是调节免疫细胞的功能[1]。IL-22最开始被认为是由IL-9刺激T淋巴细胞及间充质干细胞产生的一个基因[2,3]。IL-22可以由Th22细胞及Th17细胞、活化的树突状细胞、Th1细胞、细胞毒性T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞等细胞产生，但最主要由Th22细胞及Th17细胞产生[4-6]。相较于其他能分泌IL-22的细胞，Th22不分泌IL-17,IFN-γ及IL-4等炎症因子[7]。IL-22受体(Interleukin-22 receptor,IL-22R)由IL-22独有的IL-22R1链与和IL-10共有的IL-10R2链组成[8]。研究发现，IL-22主要通过其介导的IL-22-IL-22R复合体和JAK/STAT信号通路参与炎症反应[6]。
IL-22主要被描述为一种促炎性细胞因子，因为它在自身免疫性疾病（如银屑病、类风湿性关节炎和炎性肠病）中升高[2,9,10]。研究发现IL-22能诱导粘液细胞化生，并刺激人的气道平滑肌细胞，导致气道狭窄[11]。然而，Sonnenberg等[12]通过研究博来霉素诱导的气道损伤小鼠模型发现IL-22 能改善博来霉素诱导的气道炎症反应，并且，在体外实验中IL-22能够保护气道上皮细胞免受博来霉素诱导的细胞凋亡。同样,Aujla[13]等发现IL-22 可以促进气道上皮细胞修复，从而对气道炎症起保护作用。研究发现在高IL-22R表达的组织和器官中，IL-22可以预防炎症引起的细胞死亡和组织损伤感染，促进伤口愈合，恢复组织完整性和体内平衡[14,15]。综上，在炎症反应过程中，IL-22兼具抗炎和促炎作用[6,7,16,17]
IL-22与COPD
COPD是以持续的呼吸症状和气流受限为为特征的一种常见的、可以预防和治疗的疾病,其本质为气道慢性炎症[18]。国内最新的大型流行病学调查显示我国的COPD患病人数高达9990万，然而，COPD发病机制尚未完全阐明，目前COPD比较公认的发病机制包括：氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，炎性细胞、炎症介质，而炎性细胞及炎症介质是目前研究的热点[18,19]。
研究发现稳定期COPD患者血清Th22及IL-22明显高于正常组，急性加重期COPD患者血清Th22及IL-22明显高于稳定期COPD患者及正常对照组，并且Th22与IL-22水平和FEV1%成负相关[20-22]。同样，崔雪萍[23]等的研究也发现COPD患者肺组织中的IL-22及IL-22R水平显著高于正常对照组。这提示Th22和IL-22参与COPD的发生发展。
吸烟是COPD的重要发病机制。Zhang L等[24]的研究发现COPD和健康吸烟者的血清和痰液IL-22水平显著高于非吸烟组。李亚萍等[25]的研究发现稳定期COPD和对照吸烟组患者血清中IL-22水平明显高于对照非吸烟组。Starkey MR[26]等发现与健康吸烟或非吸烟相比，COPD患者的IL-22和IL-22受体mRNA表达和蛋白水平增加；并且，在香烟烟雾诱导的COPD动物模型中，与对照组相比，实验性COPD小鼠肺组织IL-22和IL-22受体水平升高；在IL-22缺陷（IL-22-/-）小鼠中香烟烟雾诱导的肺中性粒细胞减少；在IL-22 IL-22-/-小鼠中没有发生香烟烟雾诱导的气道重塑和肺气肿样肺泡增大。IL-22-/-小鼠在气道阻力、总肺容量、吸气能力、用力肺活量和顺应性方面也优于IL-22小鼠。
COPD的急性加重主要是由呼吸道病毒和（或）细菌感染下呼吸道并加剧持续存在的气道炎症反应引起的[27]。研究表明粒细胞衍生的蛋白酶如弹性蛋白酶和组织蛋白酶G是肺损伤的关键介质[28-30]。Guillon等[31]的研究发现中性粒细胞蛋白酶可能通过切割IL-22R并损害IL-22依赖性免疫信号传导和抗微生物效应物如β-防御素-2的表达而增强病原体的复制，最终导致COPD急性加重。
IL-22和哮喘
哮喘是由多种细胞及细胞因子参与的慢性疾病，其本质也是气道慢性炎症[32,33]。
研究发现，哮喘患者血清中 IL-22 水平明显高于对照组，且血清中IL-22 水平和哮喘严重程度评分 (ASS)分值呈负相关[34,35]。Farfariello等人报道，在慢性重度哮喘、过敏性哮喘和鼻炎患者中，IL-22的mRNA水平升高[36]。另一项研究表明，IL-22受体在人的肺上皮细胞和气道平滑肌细胞上均有表达，而IL-22增强了人气道平滑肌细胞的增殖和迁移，促进了平滑肌细胞增生，同时降低了气道平滑肌细胞的凋亡率，增加了这种细胞因子可能有助于哮喘患者气道平滑肌质量的增加和气道重塑的可能性[37,38]。体外实验过程中，用促炎因子 IL-23、抗 CD28 抗体等刺激哮喘患者外周血的单核细胞时，IL-22 水平明显升高[39]。Taube 等 [40] 研究哮喘模型小鼠时发现在进行气道激发试验的时，过敏原致敏IL-22细胞因子缺陷的小鼠表现出更明显的气道高反应；而在行气道激发试验前用IL-22 治疗的小鼠气道收缩明显轻于对照组。表明IL-22 可减轻气道炎症、气道高反应。给哮喘模型小鼠注射抗IL-22抗体可显著提高上皮细胞源性细胞因子IL-25和IL-33的分泌，而IL-25和IL-33可刺激Th2细胞应答、细胞浸润和IL-13反应性趋化因子的产生[37,41]。同样，在小鼠哮喘模型中，IL-22基因敲除与肺组织IL-33的增加以及更严重的过敏性炎症和气道高反应相关；而当重组IL-22鼻内注射时，IL-25水平降低，嗜酸性粒细胞聚集和气道高反应得到改善[42]。这些结果表明，IL-22可能通过抑制肺上皮细胞的细胞因子和趋化因子的产生来抑制抗原诱导的气道炎症[37,42]。上述研究揭示，IL-22在哮喘小鼠模型的过敏性气道炎症发生中起保护作用（抗炎作用），但如果在过敏性炎症缓解期,IL-22的分泌不受控制，它可以刺激气道重塑[37,38]。Schnyder等在研究IL-22在树突状细胞（DC）中的作用时，观察到IL-22可以抑制树突状细胞的活化，同时IL-22减轻了卵蛋白诱导哮喘模型小鼠体内的Th2细胞的炎症反应[43]。
然而，在烟曲霉诱导的慢性哮喘模型中，IL-22具有促炎作用，并且导致肺功能受损[44]。国内王明磊通过研究哮喘模型小鼠发现在哮喘发病的初期，IL-22 表达及分泌水平明显升高，并且IL-22可能促进哮喘气道炎症进展[45]。李学良等[46]发现中药宣肺固本和糖皮质激素都可通过降低哮喘模型大鼠血清IL-22含量而降低炎性介质的水平，以减轻气道炎症、气道重构。同样，王明磊等[45,47]发现吸入布地奈德能显著降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中IL-22 的水平及肺组织中IL-22 mRNA的表达水平;黄芪甲苷能降低哮喘模型小鼠血清IL-22、肺组织IL-22mRNA水平。
结语
随着IL-22在气道慢性炎症性疾病发病过程中不同时期的功能及具体作用机制的揭示，IL-22可能会成为气道慢性炎症性疾病（COPD、哮喘）治疗的一个新靶点。
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备注：基金：云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目(2015FB052)、昆明医科大学硕士研究生创新基金项目(2019S160)
论文作者:王玉伟1,2 牛小群1 柴燕玲（通讯作者）
论文发表刊物:《航空军医》2019年11期
论文发表时间:2019/11/13
标签：气道论文; 炎症论文; 哮喘论文; 细胞论文; 小鼠论文; 血清论文; 患者论文; 《航空军医》2019年11期论文;