（浙江大学医学院附属第二医院 浙江 杭州 310009）
【摘要】目的：通过临床药师对一例丙戊酸对难治性癫痫患者生酮饮食治疗的影响分析，探讨临床药师参与患者用药监护和临床药物治疗的方法及作用。方法：在一例难治性癫痫患者进行生酮饮食治疗过程中，临床药师通过分析抗癫痫药物丙戊酸对其的影响及相互作用，为患者制订个体化的药学监护和用药教育方案。结果：临床药师的参与有利于癫痫患者在长期的抗癫痫治疗上减少不良反应，增加诊疗依从性。
【关键词】 临床药师；癫痫；丙戊酸；生酮饮食
【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）33-0190-02
生酮饮食（Ketogenic Diet，KD）疗法是指用含脂肪比例高、蛋白质和碳水化合物比例低的饮食配方，通过产生酮体模拟身体对饥饿的反应来治疗癫痫等疾病的饮食疗法[1]。自1921年Wilder报道了用生酮饮食治疗癫痫的方法以来，用于治疗儿童难治性癫痫（refractory epilepsy，RE）已较为成熟，而在成人RE治疗中较少应用，但国内外报道有一定疗效[2]。
1.病史摘要
患者女性，33岁，身高160cm，体重59kg，因“反复发作性四肢抽搐伴意识障碍27年”于2015年4月6日就诊于浙江大学附属第二医院。患者27年前无明显诱因下出现意识丧失伴四肢抽搐，双眼向右凝视，口角右歪，面色发绀，持续数分钟后缓解，在当地医院诊断为“癫痫”后开始苯巴比妥治疗，治疗期间同时伴有另一种发作形式，表现为发呆，伴双眼向右凝视，右手屈曲僵直，有时伴四处走动，有时伴口部咀嚼，持续7～8秒后缓解，或为无明显诱因呕吐，为喷射状胃内容物。经多家医院就诊，先后服用“苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪”等药物治疗，但症状控制差，先后行左侧额叶皮层纤维切断术及左侧杏仁核海马毁损术，术后呕吐发作停止，四肢抽搐发作减少，但右侧肢体仍有反复抽搐发作。
患者有纸胶过敏，芒果过敏史，表现为皮疹。曾在口服托吡酯期间出现明显体重减轻。从2014年11月开始逐渐加用丙戊酸钠缓释片至剂量0.5g 每日2次，约1个月后出现脱发（至现在脱发至少2/3）、体重增加（体重增加超过5kg）、双上肢震颤等不良反应，曾将丙戊酸钠缓释片剂量减少为0.25g每日2次，震颤、脱发等好转，但出现癫痫发作增多，控制不佳，故再次加剂量至0.5g 2次/日。
2年前开始加用左乙拉西坦1g口服2次/日，发作表现为癫痫频发、持续状态，平均1年发作1次。5月前再次癫痫持续状态发作，予以加用丙戊酸钠缓释片0.5g口服2次/日，目前癫痫发作控制可，此次入院为进行生酮饮食治疗。
诊断：难治性癫痫，椎体外系症状。
2. 临床治疗经过
患者本次入院拟行生酮饮食治疗。在药物治疗上，4种抗癫痫药联合使用，癫痫发作控制可，但患者诉药物相关性不良反应明显，主要为丙戊酸钠引起的体重增加、脱发明显，右上肢震颤。目前存在治疗上的矛盾，药物的疗效与不良反应间如何权衡利弊。由于患者曾将丙戊酸钠剂量从1g/d减至0.5g/d后发作增多，结合患者近4个月无发作，临床药师与临床医师讨论尝试将丙戊酸钠减至0.75g/d，口服0.25g～0.5g 2次/日，密切关注患者的发作及不良反应情况。抗癫痫药物血药浓度：丙戊酸钠69.56μg/ml，拉莫三嗪11.76μg/ml。患者给予的生酮饮食方案为饮食中脂肪与糖类及蛋白质的比例为4:1，同时医嘱给予枸橼酸氢钾钠颗粒预防结石、碳酸钙D3片补充钙并补充B族维生素。
3.治疗分析
KD用于治疗RE已有近百年历史，在儿童RE中应用较为成熟，近年来由于RE患者的增多和药物不良反应的影响，在成人RE治疗中有较多研究报道有较好的疗效[2]。KD通过增加脂肪摄入，分解代谢形成的乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮等酮体发挥抗癫痫作用，主要通过抑制谷氨酸能突触传递、激活线粒体ATP敏感的钾离子通道等机制降低细胞性，抑制癫痫发作[3]。
3.1 患者生酮饮食下的血酮水平
本例患者为青年女性，既往长期服用多种抗癫痫药物进行控制，但癫痫控制较差。患者入院后排除禁忌症开始生酮饮食治疗，选用的生酮饮食方案为经典的KD方案，即脂肪与蛋白质及糖类的比例为4:1。
患者通过禁食并逐渐引入生酮饮食达到酮症状态（血酮水平达到2.5mmol/L），期间出现过血糖偏低为3.8mmol/L，但未出现明显的头晕等低血糖症状。开始生酮饮食后，患者饮食完全按照营养师配备的饮食方案，血酮水平在生酮饮食的前5天内基本保持在2.0mmol/L以上。但从第6天开始，患者饮食方案未变，血酮水平持续下降，至生酮饮食第10天波动在0.2～0.6mmol/L。而相对于本例患者同期开始生酮饮食治疗的另一例患者，其血酮水平一直维持在2.0mmol/L以上。见表。
3.2 患者对丙戊酸的敏感性
丙戊酸可用于多种癫痫发作类型的治疗，是抗癫痫治疗中常用的一线药物。在临床应用中，丙戊酸相关的不良反应主要见于肝功能异常、恶心呕吐、皮疹、头晕及嗜睡等消化、皮肤及神经系统不良反应。然而，研究发现丙戊酸在体重增加、脱发等外观不良反应的发生率也较高，国外报道发生率约在10%～70%。
3.3 丙戊酸对生酮饮食的影响
研究显示，在长期服用丙戊酸的癫痫患者中可能存在肉碱缺乏。丙戊酸作为一种短支链饱和脂肪酸，在体内的代谢与排泄均需肉碱参与并经尿液排出，长期使用造成体内肉碱缺乏。而生酮饮食促进脂肪代谢同样需要大量肉碱参与，促进长链脂肪酸转运至线粒体并酯化，以增加β-氧化生成酮体。
患者禁食及生酮饮食前几日血酮水平达到经典KD的酮症状态，但在继续同样饮食方案治疗期间，患者的血酮水平逐渐下降，并波动在较低水平。考虑其原因可能为长期服用丙戊酸的影响，引起体内肉碱水平的降低，从而影响血酮的生成。而目前临床上少见对血浆肉碱水平的检测。故在生酮饮食第8天，虽然患者未见明显不良反应加重，但血酮水平低于1mmol/L，给予补充肉碱，加用左卡尼汀口服液2g/d分次口服。
3.4 用药教育
患者开始进行生酮饮食后，继续合用既往的抗癫痫药物，在住院期间，临床药师与医师经讨论，为减少患者丙戊酸引起的不良反应，同时由于生酮饮食期间会加重肉碱水平下降，可能引起丙戊酸代谢减慢，在密切观察下逐渐减量丙戊酸钠，以减少不良反应的加重和发生。由于生酮饮食产生抗癫痫效果较慢，患者出院后，需继续规律服用抗癫痫药物，同时需严格按照生酮饮食配方进食，维持时间至少3个月以上。
4.总结
本例患者为难治性癫痫，在服用多种抗癫痫药物下行生酮饮食联合治疗癫痫。患者既往有丙戊酸的长期应用史，且在应用期间出现丙戊酸相关的体重增加、脱发、震颤等不良反应，权衡患者控制癫痫发作与不良反应间的利弊，患者仍需要长期服用丙戊酸。然而，长期应用丙戊酸的患者进行生酮饮食治疗时，两者间存在相互影响。由于体内肉碱水平的下降，不仅降低生酮饮食的血酮水平，也易降低丙戊酸代谢，增加其相关不良反应。临床药师结合相关文献，了解丙戊酸在生酮饮食治疗中的影响，并对治疗期间肉碱补充做出合理性建议，对患者及家属给予用药、饮食及复查依从性的建议，有利于癫痫患者在长期的抗癫痫治疗上减少不良反应，增加诊疗依从性。
【参考文献】
[1] Swink TD,Vining EPG, Freeman JM.The ketogenic diet: 1997. Adv Pediatr.1997, 44: 297-329.
[2] Lambrechts DA,Wielders LH,Aldenkamp AP.The ketogenic diet as a treatment option in adults with chronic refractory epilepsy:efficacy and tolerability in clinical practice. Epilepsy Behav.2012, 23(3):310-4.
[3] Danial NN,Hartman AL,Stafstrom CE,et al.How does the ketogenic diet work? Four potential mechanisms.J Child Neurol.2013, 28:1027-1033.
论文作者:朱闻杰,戴海斌（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年11月第33期
论文发表时间:2016/12/2
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