赵静 嵇承栋（通讯作者） 郭旋 钱淑雯 杨志萍 付强强 周珏榕
[摘 要] 目的 系统评价氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼用于术后患者镇痛效果及不良反应。方法 电子检索PubMed、EMbase、CINAHL、SCI、Cochrane、中文科技期刊全文数据库、万方数据、维普数据库、中国生物医学文献数据库，收集从建库至2014年5月发表的符合纳入标准的文献。用RevMan5.3进行偏倚评估、数据提取、Meta分析。结果 共纳入5个随机对照研究，共270例患者。氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼与芬太尼组各时点2h[MD=-0.12，95%CI（-0.26,0.01），p=0.08]、4h[MD=-0.03，95%CI（-0.12,0.07），p=0.60]、8h[MD=-0.01，95%CI（-0.09,0.07），p=0.80]、12h[MD=-0.04，95%CI（-0.10,0.02），p=0.23]、24h[MD=-0.02，95%CI（-0.07,0.03），p=0.52] 的术后镇痛效果VAS评分显示，除4h时点可减轻镇痛效果外，其余各时点均无统计学意义。不良反应，术后恶心[RR=0.26，95%CI（0.14,0.49），p<0.0001]、呕吐[RR=0.24，95%CI（0.10,0.56），p=0.0009]、嗜睡[RR=0.13，95%CI（0.04,0.39），p=0.0002]、皮肤瘙痒[RR=0.10，95%CI（0.02,0.42），p=0.002]有统计学意义，呼吸抑制[RR=0.25，95%CI（0.03,2.17），p=0.21]无统计学意义。结论 氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼与大剂量芬太尼术后镇痛效果相当，可减轻术后恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒等不良反应，对术后镇痛效果、呼吸抑制的影响有待开展更多的高质量研究来深入讨论。
[关键词] 氟比洛芬酯 芬太尼 术后镇痛 Meta分析
DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.16.017
基金项目：非甾体抗炎镇痛药对大鼠结肠吻合口愈合的影响. 2012年. 上海市卫生局课题. 项目编号：20124088
作者单位：200090，上海市杨浦区，同济大学附属杨浦医院
A Meta-Analysis of Flurbiprofen Axetil Combined with Small Doses of Fentanyl: in the Treatment of Abdominal Postoperative Analgesia
Zhao Jing，Ji Chengdong，Guo Xuan，Qian Shuwen，Yang ZhiPing，Fu Qiangqiang Zhou Juerong
Abstract: Objective To assess the effect of flurbiprofen axetil combined with small dose of fentanyl for postoperative analgesia. Methods Electronic searches throughout the database PubMed, EMbase, CINAHL, SCI, Cochrane, Chinese scientific journals full-text database, Articles, VIP database, Chinese Biomedical Literature Database were conducted to collected the literature (from the database being established till May 2014) meet our demands. Bias assessment, data extraction and Meta analysis were done by RevMan5.3. Results Altogether five groups involving 270 patients were studied. Among the five Flurbiprofen axetil combined with small dose of fentanyl and fentanyl groups according to different time point: 2h (MD=-0.12, 95%CI (-0.26, 0.01), p=0.08), 4h (MD=-0.03, 95%CI (-0.12, 0.07), p=0.60), 8h (MD=-0.01, 95%(-0.09, 0.07), p=0.80), 12h (MD=-0.04, 95%CI(-0.10, 0.02), p=0.23), 24h (MD=-0.02, 95%CI(-0.07, 0.03), P=0.52), postoperative analgesia VAS scores showed that analgesic effect was only statistically effective at 4h point. Adverse reactions: postoperative nausea (RR=0.26, 95%CI (0.14, 0.49), p<0.0001), vomiting (RR=0.24, 95%CI (0.10, 0.56), p=0.0009), lethargy (RR=0.13, 95%CI (0.04, 0.39), p=0.0002) and pruritus (RR=0.10, 95%CI (0.02, 0.42), p=0.002) were statistically significant, while respiratory depression was not statistically significant. Conclusion The effectiveness of flurbiprofen axetil combined small doses of fentanyl is equal to large doses of fentanyl in reducing postoperative analgesia. It can also reduce postoperative nausea, vomiting, drowsiness, itching, etc. More high-quality studies need to be undertaken for discussing postoperative analgesia and respiratory inhibition problem
Keywords: flurbiprofen axetil; fentanyl; postoperative analgesia; Meta-analysis
氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类靶向镇痛药物，对术后镇痛效果显著。芬太尼已广泛引用于患者术后自控静脉镇痛，但芬太尼的使用可出现恶心、呕吐、嗜睡、呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应。有研究表明，氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼与芬太尼相比镇痛效果更好，不良反应的发生率降低；也有研究表明两者无显著差异。本研究通过对两者的随机对照试验进行系统评价，客观评价两者的效果，为临床使用氟比洛芬酯提供依据。
1资料与方法
1.1纳入标准
1.1.1研究设计 随机对照试验
1.1.2研究对象 行腹部手术患者，年龄、性别不限，术后镇痛，使用氟比洛芬酯、芬太尼药物的患者。
1.1.3干预措施 试验组：患者术毕予氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼，对照组：患者术毕予芬太尼。
1.1.4观察指标 ①术后患者2、4、8、12、24、48小时VAS评分：采用疼痛视觉模拟评分（VAS）画一条10cm长线段，0端代表无痛，10端代表最剧烈疼痛，让患者自己在线段上标记最能代表疼痛程度之处，此点到0的距离即为VAS评分；②不良反应：术后恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒、呼吸抑制等发生率。
1.2 排除标准
1.2.1 非随机对照试验及非原始文献
1.2.2 动物文献、非腹部手术患者
1.2.3 试验组的干预措施为非氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼
1.2.4 无相关观察指标的文献
1.3检索策略
由两名工作人员以“flurbiprofen axetil、postoperative analgesia”为检索词检索PubMed、EMbase、CINAHL、SCI、Cochrane，以“氟比洛芬酯、术后镇痛”为检索词检索中文科技期刊全文数据库、万方数据、维普数据库、中国生物医学文献数据库等，检索起止时间均为从建库至2014年5月，同时手工检索纳入文献的参考文献。
1.4文献质量评价
按照Cochrane Handbook5.3系统评价的质量评价标准进行质量评价。主要评价标准为：①随机数据的产生；②分配隐匿；③研究实施者和受试者盲法；④研究评估者盲法；⑤失访及其处理是否恰当；⑥选择性报道；⑦其它偏倚。（见图1）
图1 纳入文献风险偏倚分析
1.5统计学方法
采用RevMan5.3软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性检验，研究间异质性采用卡方检验（检验标准为α=0.05）。当各研究结果间存在异质性时（α<0.05），则采用随机效应模型进行Meta分析。当各研究结果间不存在异质性时（α>0.05）,则采用固定效应模型进行Meta分析。
连续性变量采用均数差（MD）及其95%可信区间(CI)表示，计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间(CI)表示， p>0.05无统计学意义，p<0.05有统计学意义。
若纳入的随机对照研究提取的数据不能进行Meta分析时，仅对该研究对象进行描述性分析。
2结果
2.1检索结果
根据以上检索策略初检到55篇文章，其中重复2篇，剩余53篇，其中英文文献3篇，中文文献50篇。通过阅读文题和摘要直接排除不符合纳入标准的文章12篇，初筛出41篇文献，进一步阅读全文复筛，排除36篇不符合纳入标准的文献，最终纳入5篇文献，共计270例患者（见图2）。
图2 文献筛选流程、结果
2.2纳入研究基本情况（见表1）
表1 纳入研究基本情况
2.3 Meta分析结果
2.3.1术后视觉模拟评分（VAS）结果
术后2h患者VAS评分结果，其中有4个研究[1、2、3、5]报道了术后2h患者 VAS评分，4个研究间存在统计学异质性（p=0.03），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后2h 的VAS评分无统计学意义[MD=-0.12,95%CI（-0.26,0.01），p=0.08] （见图3）。
图3 术后2小时疼痛评分比较的Meta分析
术后4h患者VAS评分结果，其中有5个研究[1、2、3、4、5]报道了术后4h患者 VAS评分，5个研究间无统计学异质性（p=0.60），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后4h 的VAS评分无统计学意义[MD=-0.03,95%CI（-0.12,0.07）,p=0.60] （见图4）。
图4 术后4小时疼痛评分比较的Meta分析
术后8h患者VAS评分结果，其中有4个研究[1、2、4、5]报道了术后8h患者 VAS评分，4个研究间无统计学异质性（p=0.28），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后8h的 VAS评分无统计学意义[MD=-0.01,95%CI（-0.09,0.07）,p=0.80] （见图5）。
图5 术后8小时疼痛评分比较的Meta分析
术后12h患者VAS评分结果，其中有5个研究[1、2、3、4、5]报道了术后12h患者 VAS评分，5个研究间无统计学异质性（p=0.32），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后12h 的VAS评分无统计学意义[MD=-0.04,95%CI（-0.10,0.02）,p=0.23] （见图6）。
图6 术后12小时疼痛评分比较的Meta分析
术后24h患者VAS评分结果，其中有5个研究[1、2、3、4、5]报道了术后24h患者 VAS评分，5个研究间无统计学异质性（p=0.12），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后24h 的VAS评分无统计学意义[MD=-0.02,95%CI（-0.07,0.03）,p=0.52] （见图7）。
图7 术后24小时疼痛评分比较的Meta分析
术后48h患者VAS评分结果，仅有1个研究[4]报道了术后48h患者VAS评分，单独一个研究不纳入Meta分析。从单个研究显示，两组患者术后48h 的VAS评分无统计学意义。
2.3.2术后不良反应
术后恶心的发生率：其中有4个研究[1、2、4、5]报道了术后恶心的发生率，4个研究间无统计学异质性（p=0.65），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后恶心的发生率有统计学意义[RR=0.26,95%CI（0.14,0.49）,p<0.0001] （见图8）,氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼组恶心的发生率更低。
图8 术后恶心发生率比较的Meta分析
术后呕吐的发生率：其中有4个研究[1、2、4、5]报道了术后呕吐的发生率，4个研究间无统计学异质性（p=0.92），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后呕吐的发生率有统计学意义[RR=0.24,95%CI（0.10,0.56）,p=0.0009] （见图9）,氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼组呕吐的发生率更低。
图9 术后呕吐发生率比较的Meta分析
术后嗜睡的发生率：其中有4个研究[1、2、4、5]报道了术后嗜睡的发生率，4个研究间无统计学异质性（p=1.00），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后嗜睡的发生率有统计学意义[RR=0.13,95%CI（0.04,0.39）,p=0.0002] （见图10）,氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼组嗜睡的发生率更低。
图10 术后嗜睡发生率比较的Meta分析
术后呼吸抑制的发生率：其中有3个研究[1、4、5]报道了术后呼吸抑制的发生率，3个研究间无统计学异质性（p=0.82），故采用固定效应模型进行Meta分析，其中1个研究中两组均无呼吸抑制不良反应发生。结果显示，两组患者术后呼吸抑制的发生率无统计学意义[RR=0.25,95%CI（0.03,2.17）,p=0.21] （见图11）。
图11 术后呼吸抑制发生率比较的Meta分析
术后皮肤瘙痒的发生率：其中有3个研究[2、4、5]报道了术后皮肤瘙痒的发生率，3个研究间无统计学异质性（p=0.70），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者术后皮肤瘙痒的发生率有统计学意义[RR=0.10,95%CI（0.02,0.42）,p=0.002] （见图12）,氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼组皮肤瘙痒的发生率更低。
图12 术后皮肤瘙痒发生率比较的Meta分析
术后尿潴留、异常出血的发生率：均仅有1个研究报道了术后尿潴留[4]、异常出血[1]的发生率，单独一个研究不做Meta分析。从单个研究显示，尿潴留情况两组患者术后尿潴留发生率无统计学意义；异常出血情况则两组均无患者发生异常出血。
3 讨论
3.1 Meta分析结果讨论
芬太尼是阿片类药物，也是目前较常用的术后镇痛药物，具有起效快、镇痛效果好等特点，但是大剂量单独使用芬太尼易引起恶心、呕吐、嗜睡、呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留、异常出血等不良反应，有时甚至中断镇痛治疗，从而限制了其在临床上的使用[6]。非甾体抗炎镇痛药物则不会出现这些不良反应[7]。氟比洛芬酯是一种新型非甾体类抗炎镇痛药脂微球制剂，其独具的脂微球（LM）是一种靶向药物载体，可以选择性地聚集在手术切口和炎症部位进行有效的镇痛，同时可以减少局部胃粘膜刺激等不良反应[8]。氟比洛芬酯主要作用部位在外周，因此可以作为其他药物的辅助用药[9]。环氧化酶是花生四烯酸转化为前列腺素的重要限速酶，氟比洛芬酯通过抑制环氧合酶（COX）活性来抑制前列腺素的合成，升高痛阈，减轻外周神经末梢的痛觉，降低切口处神经末梢痛觉传导，减轻中枢敏化。此外，因其作用部位在外周，不影响患者的镇静程度和意识水平，不会导致呼吸抑制等不良反应[10]。非甾体类抗炎药物，其镇痛作用具有“封顶效应”，阿片类药物又是术后镇痛的首选药物，两类药物复合使用可以提高术后镇痛效果，减少阿片类药物的不良反应。
对于术后VAS评分方面，本研究发现，氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼与大剂量芬太尼组的术后各时点（2小时、4小时、8小时、12小时、24小时）VAS评分均无统计学意义，表明氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼与大剂量芬太尼相比，其镇痛效果相当。本研究表明，使用氟比洛芬酯患者术后对阿片类镇痛药物的需求降低，这与贾慧[11]、楼怡[12]等研究结果相同。
对于术后不良反应方面，本研究发现，氟比洛芬酯复合芬太尼与芬太尼组术后的恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒等存在统计学意义；呼吸抑制无统计学意义。
3.2本研究的局限性
3.2.1本研究仅纳入在中国人群中的试验，研究结果具有局限性。有待进一步纳入其它国家的研究样本，提高研究结果的适用人群。
3.2.2本研究纳入的5个研究对象，经风险偏倚分析发现，所有研究均未提及分配隐藏、研究评估者盲法、退出和失访情况，因此存在选择性偏倚和测量偏倚的可能性较大。
3.2.3本研究中，各研究人群的年龄段分布、病种、给药剂量并不完全相同，这可能使患者对疼痛的认知和疼痛程度不能处于同一水平，对于剂量不同的样本未能进行亚组分析，可能影响综合分析的结果。
3.2.4本研究纳入研究数量有限，样本量相对不足，难以避免发生偏倚，可能导致检验效能的不足，影响综合研究结果。
本研究结果显示，氟比洛芬酯复合小剂量芬太尼的术后镇痛效果与大剂量芬太尼术后镇痛效果并无统计学差异，恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒等不良反应的发生率明显降低，使患者减少芬太尼的用量，对于呼吸抑制等方面的影响需进一步研究来证实。研究尚需纳入更多设计严谨的高质量文献，以降低对综合分析结果的影响，增加结果的可靠性。
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论文作者:赵静 嵇承栋（通讯作者） 郭旋 钱淑雯 杨志萍 付强强 周珏
论文发表刊物:《中华医学杂志》2015年4月第16期
论文发表时间:2015/6/30
标签：术后论文; 芬太尼论文; 发生率论文; 统计学论文; 患者论文; 评分论文; 意义论文; 《中华医学杂志》2015年4月第16期论文;