（青海大学附属医院肿瘤内科 青海 西宁 810000）
【摘要】 随着肿瘤相关理论的不断发展，越来越多的新型抗肿瘤药物被应用于临床中，重组人血管内皮抑素（恩度）是我国研发首批抗血管生成药物，在抑制肿瘤新生血管形成及阻断肿瘤养分供给上具有良好的效果。本文对恩度联合化疗在恶性肿瘤治疗中的现状作一总结分析，旨在为临床恶性肿瘤的治疗提供更加系统、全面的参考依据。
【关键词】 恩度；化疗；恶性肿瘤
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）03-0212-02
Clinical application current situation of endostar combined chemotherapy on malignancy
Sun CP,Ji FX,Lin MZ Qinghai University affiliated hospital oncology department,Qinghai Xining,810000
【Abstract】More and more new anticancer drugs had been used in clinic with the development of tumor theory.Human endostain(endostar) was the first batch anti-angiogenesis drug in China with good effects to inhibit tumor angiogenesis form and nutrient supply.In this paper,we would analyze current situation of endostar combined chemotherapy on malignancy in order to provide systematic and comprehensive reference.
【Key words】Endostar;Chemotherapy;Malignancy
随着肿瘤生长的不断研究深入，新型抗肿瘤药物不断得到研发。Judah Folkman教授在1971年里程碑式的提出肿瘤生长具有血管形成依赖性[1]，为抗血管生成药物的研发提供了理论基础。重组人血管内皮抑素（恩度，Endostar）为我国研发的首批抗血管生成药物，它在原始血管内皮抑素序列N端基础上添加了9个氨基酸，创造性解决了重组生产endostatin中蛋白质复性问题。恩度相比较以往的抗血管生成靶向药，在抑制肿瘤生长方面能更大的发挥作用。本文对恩度联合化疗在恶性肿瘤治疗中的现状进行了阐述。
1.恩度临床应用
恩度在2005年正式获得国家SFDA批准，在此之前杨林教授等人先后用I期临床试验证明了恩度的临床安全及良好的耐受性，随后又开展Ⅱ期多中心临床试验。2003年4月，孙燕教授组织全国24家大医院的肿瘤中心进行随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验，发现恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC，能够明显地提高客观有效率(RR)、中位疾病进展时间（mTTP）及总生存期(OS)。之后恩度被大量应用于治疗非小细胞肺癌，并广泛应用于其它实体肿瘤的治疗。
1.1 恩度治疗肺癌
晚期非小细胞肺癌及复发性非小细胞肺癌的治疗难度大，国外报道其缓解率为35%～50%，不同药物的中位生存时间为9～11个月，化疗后1年生存率为30%～35%。恩度与化疗联合已被推荐为NCCN非小细胞肺癌临床实践指南中国版中一线治疗复发和转移NSCLC的方案。在第8届肿瘤内科大会上马会芳等[2]观察恩度/贝伐单抗联合化疗在治疗晚期非小细胞肺癌方面的疗效差异性和安全性，发现恩度在用药上有一定的优势。
1.2 恩度治疗胃癌
胃癌组织中的血管密度、血清血管内皮生长因子以及内皮抑素的水平与患者的生存期密切相关。恩度可以通过抑制血管内皮细胞迁移，从而抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞营养供给，达到抑制肿瘤增殖的目的[3]。李豪、姬发祥等的研究[4]发现，奥沙利铂、多西他赛联合恩度组生存期明显长于对照组，且血清VEGF与对照组比较明显下降，对改善近期疗效及延长生存期，提高生活质量均有重要价值。
1.3 恩度治疗肝癌
肝动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期肝癌患者首选的治疗方式，在肿瘤组织内注入抗癌药物，并将肿瘤供血动脉栓塞，阻断瘤体血液供应，从而使肿瘤坏死。TACE的主要缺点就是，肿瘤细胞坏死不完全，而另一部分未坏死的肿瘤细胞，因缺血、缺氧从而代偿性引起相关促血管生成因子（VEGF）增加，从而使残留的瘤体微血管生成增加，侵袭及转移能力增加。Xiuheng等[5]使用动脉内恩度联合化疗栓塞术治疗原发性肝癌，恩度组术后肿瘤组织的血供及肝动脉供血明显减少。恩度可以抑制肿瘤新生血管的形成，抑制VEGF作用，协同TACE发挥最大的作用。
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1.4 恩度治疗胰腺癌
胰腺癌的恶性程度高，预后差，生存率低。国外研究把吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线化疗药物。第八届中国肿瘤内科大会上报道了吉西他滨联合替吉奥和血管内皮抑素恩度治疗晚期胰腺癌，38例患者疗效评价，其中CR 1例,PR 8例,总有效率23.7%(9/38),PFS 5.6个月，并且不良反应可以耐受。恩度联合化疗治疗胰腺癌具有较好的理论基础，我们认为在增加化疗效果，增加协同作用，降低并发症等方面，与传统化疗相比具有一定的优势，值得临床上试探应用。
1.5 恩度治疗恶性腹水
淋巴吸收减少和腹腔内液体产生的增多是恶性腹水形成的两大主要原因。肿瘤新生血管生成导致毛细血管内膜面积增加和血管通透性增加，导致腹腔内蛋白浓度增高，从而使腹腔内胶体渗透压增加，最终大量腹水形成。腹腔内给予表达血管内皮抑素的转基因治疗或腹腔内直接给予恩度，可以抑制肿瘤生长，有效预防恶性腹水的形成和复发。Xue等[6]采用恩度联合5－FU和DDP两种化疗药物腹腔给药治疗胃肠癌恶性腹水患者，总有效率为55.6%，腹水控制率为77.8%。
除上述治疗外，恩度在妇科肿瘤、肾盂癌、前列腺癌、大肠癌、食管癌等方面都有应用的相关临床报道，并取得良好效果。
2.恩度不同给药方式对治疗效果的影响
恩度在人体中代谢较快，采用不同给药方式，体内血药浓度不同，对治疗效果具有一定的影响。根据“血管正常化理论”，抗血管生成药物可以将原本排列混乱的肿瘤血管网“梳理整齐”，令更多药物和氧进入，提高肿瘤对药物的敏感性，因此，抗血管生成药物应该用于化疗之前，以便发挥其为化疗增敏的效果。
恩度半衰期较短，间断性用药造成了血药浓度波动较大。临床前研究表明内皮抑素持续给药产生的疗效好于相同剂量的短程静脉给药。静脉输注通过严格控制输液速度，使有效的药物浓度在短期内作用于肿瘤组织，但不能持续作用；而持续静脉泵入给药，药液持续均匀输入，延长了输注时间，维持稳定血药浓度，使药物持续作用于新生血管的内皮细胞，充分体现持续恒定的治疗效果。恩度持续静脉泵入，单位时间泵入的药量少，药物浓度波动小，对心脏、胃肠、骨髓造血系统影响小，所以不良反应较少，同时在护理及患者耐受性上可以得到很好的改善。
恩度的抗肿瘤作用具有时间依赖性和浓度依赖性，且随着药物作用时间的延长和血药浓度的维持，其抗肿瘤效果更好。输液泵持续给药，可以很好的维持恩度的作用时间及血药浓度，更好的发挥恩度的治疗效果。
周青等[7]应用恩度（15mg/m2）静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效较好，不良反应无明显增加，值得临床进一步扩大样本量进行研究。中山大学肿瘤防治中心张力教授主持完成了持续静脉滴注恩度联合培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC I期临床研究（NCT01531790），并且联合广州医学院附属肿瘤医院延续开展了Ib期研究。根据其临床试验结果，恩度7.5mg/m2/d及15mg/m2/d两个剂量组持续静脉泵注联合化疗是可行的，15mg/m2/d剂量组其临床疗效更好。可以认为恩度持续静脉泵注，是临床上更合理的用药方式，在提高肿瘤缓解率等方面有待进一步研究。
3.总结
恩度做为我国研发的抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤靶向治疗药物，其临床疗效值得肯定。而针对恩度治疗胃癌的研究报道较少，针对恩度给药方式的研究报道也不常见，临床上值得加强这方面的研究。恩度抗肿瘤效应具有时间依赖性和浓度依赖性，维持适当血药浓度下，恩度作用时间越长，其抗肿瘤效果越好。而恩度的半衰期较短，间断用药浓度无法维持，应用输液泵持续泵入是一种好的给药方式，临床上值得推广。
【参考文献】
[1]Folkman,j. Tumor angiogenesis: therapeutic implication[J]. N Engl J Med,1971,85:1182-1186.
[2]马会芳,陆士新,张伟杰等.恩度/贝伐单抗联合紫杉醇加铂类治疗晚期肺腺癌近期疗效对比观察[J].肿瘤防治研究,2015,01:62-64.
[3]Han B,Xiu Q,Wang H,et al.Amulticenter,randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of paclitaxel-carboplatin alone or with endostar for advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2011,6(2):1104-9.
[4]李豪,姬发祥,李晓琴等. 奥沙利铂联合多西他赛与奥沙利铂联合多西他赛和重人血管内皮抑制素注射液治疗进展期胃癌疗效对比[J].中国老年学杂志,2012,32(8):3543-3544.
[5]Xiuheng Qi,Zhenming Wu,Qi Liu. Study of hepatic arterial infusion of Endostar combined with TACE on advanced hepatocellular carcinoma[J]. Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2008,7(10):568-570.
[6]Xue SL,Deng X,Liu Y,et al.Intraperitoneal recombinant human endostatin combined with chemotherapy for refractory malignant ascites due to gastrointestinal cancer:a pilot study[J]. Hepatogas-troenterology, 2013,60(121):118－123.
[7]周青,胡静雯,尹荣等.顺铂序贯恩度与单纯顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床对照研究[J].临床肿瘤学杂志,2014,12(12):1113-1117.
论文作者:孙翠平,姬发祥,林明哲
论文发表刊物:《医药前沿》2016年1月第3期
论文发表时间:2016/5/21
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