吕川 孙媛媛 梁丽通讯作者
辽宁省人民医院 110016
摘要：目的 观察睡前口服二甲双胍普通片500毫克对2型糖尿病 “黎明现象”的影响。方法 选取60例经证实存在黎明现象2型糖尿病患者，随机分为观察组（30例）和对照组（30例），对照组患者口服二甲双胍1000毫克每日两次，观察组患者每晚餐中1000毫克二甲双胍调整500毫克至睡前口服，两组患者每日二甲双胍总剂量相同，随访3个月，观察治疗前后两组患者血糖变化情况。结果 睡前口服二甲双胍500毫克治疗组，空腹血糖、血浆糖化血红蛋白水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 睡前服用二甲双胍500毫克有助于控制2型糖尿病黎明现象。
关键词：2型糖尿病；空腹血糖；二甲双胍
二甲双胍通过促进外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏的糖异生和糖原分解，减少肝糖输出，从而降低血糖。同时，其通过抑制线粒体复合物Ⅰ和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而改善胰岛素抵抗。近年来有研究[1]发现，二甲双胍还可以显著增加血浆胰高血糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）的水平，同时增强胰岛GLP-1受体编码基因的表达。通过上述多种作用机制，二甲双胍可以全面降低空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后血糖以及糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）。有研究表明，二甲双胍除控制血糖外，还可改善糖尿病患者的血脂代谢紊乱。因此，国内外众多权威糖尿病诊疗指南均推荐二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线用药。二甲双胍的降糖作用已得到广泛认可，但由于糖尿病患者血糖个体化差异等诸多原因，临床上其用药剂量及频次存在诸多差异。本研究针对部分2型糖尿病存在“黎明现象”的患者，其二甲双胍服用方法进行探讨。[2]
1.资料和方法
一、一般资料
选取2016年9月-2017年9月于辽宁省人民医院内分泌科住院的T2DM患者。纳入标准：①采用WHO 1999年糖尿病诊断标准，年龄18～70岁；②初诊的 T2DM 患者，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥11.1mmol/L 或糖化血红蛋白（HbA1c）≥9%。排除标准：①1型糖尿病或其他类型糖尿病；②糖尿病有严重急性并发症或伴发如酮症或酮症酸中毒、高渗性昏迷、严重应激状态在半[3]年内；③严重肝、肾功能受损患者和严重心肺功能不全患者；④有影响血糖的各种疾病（如甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症等）；⑤怀孕或哺乳期妇女；⑥接受糖皮质激素治疗或激素替代治疗者。本研究方案获得辽宁省人民医院伦理委员会批准，试验遵循了赫尔辛基宣言，所有受试者均自愿参加并签署了知情同意书。
二、研究方法
入院后，记录研究对象的性别、年龄、身高（W）、体重（H），并计算体重指数（body mass index，BMI）。分别于入组时（治疗前）和随访3个月时（治疗后），采集空腹静脉血，检测FPG、PBG、HbA1c、血清甘油三酯、血清总胆固醇和血清低密度脂蛋白胆固醇。所有2型糖尿病患者均由糖尿病专科医生及糖尿病专职护士进行糖尿病教育、给予患者糖尿病标准热卡饮食，相对固定每日体力活动。选择使用基础胰岛素联合二甲双胍和拜糖苹降糖治疗，存在黎明现象的2型糖尿病患者入组。胰岛素（重组甘精胰岛素注射液，商品名长秀霖，甘李公司生产，规格每支300u）。血糖控制目标：FPG 4.0～6.0 mmol/L、2h PG 6.0～8.0mmol/L。根据患者血糖结果调整胰岛素用量。根据患者意愿，分为观察组：基础胰岛素+二甲双胍早餐1000毫克、晚餐500毫克、睡前500毫克+拜糖苹50毫克每日三次口服；对照组：基础胰岛素+二甲双胍1000毫克 早晚各一次口服+拜糖苹50毫克 每日三次口服。高血脂患者同时给予相应降脂治疗方案。入组后进行随访12周。
1.3统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料进行正态检验，正态分布变量用均数±标准差（），偏态分布资料以四分位间距表示。治疗前后比较用配对t检验，P <0.05为差异有统计学意义。
2.结果
一、各组一般资料比较
两组患者性别构成、年龄、BMI、血压等一般临床资料比较差异无统计学意义（均P>0.05）；治疗3个月后两组患者BMI均较治疗前有所改善（P＜0.05）；第12周随访时，两组患者血清甘油三酯、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白胆固醇水平均较入组时显著降低。（表1）
二、两组患者血糖控制情况比较
两组患者在治疗前入组时，FBG、PBG、HbA1c均无显著性差异。入组3个月后随访，两组患者FBG、PBG、HbA1c均较入组时显著改善（均P＜0.05）。两组间比较，观察组患者FBG、HbA1c控制情况优于对照组（P＜0.05），但两组患者PBG控制情况无统计学差异（P＜0.05）。
3.讨论
二甲双胍自1957年问世以来，应用于临床已有50余年的历史。二甲双胍可促进脂肪酸β氧化、减少脂肪合成，同时抑制肝脏糖异生和糖原分解，减少肝糖输出，还可增加GLP-1的水平，从而全面降低空腹血FBG、PBG以及HbA1c。虽然不断有新型降糖药物上市，但二甲双胍作为一个经典口服降糖药物，依然是众多国内外权威指南推荐的在没有禁忌证和不耐受情况下，治疗2型糖尿病的首选用药，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
二甲双胍的降糖作用具有剂量相关性。二甲双胍起效的最小推荐剂量500mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d，最佳有效剂量2000mg/d。剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。开始时服用500mg/d或＜1000mg/d，
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1～2周后加量至1000mg/d，继续1～2周加量1次，可根据患者状况个体化治疗，每日总剂量1500～2550mg [2，3]。因此，在2型糖尿病临床诊疗过程中，二甲双胍的用药剂量及频次存在个体差异。众所周知，“黎明现象”是指糖尿病患者在夜间血糖控制尚可且平稳，即无低血糖的情况下，于黎明时分（清晨3～9时）由各种激素间不平衡分泌所引起的一种清晨高血糖状态。“黎明现象”在2型糖尿病患者中发生频率很高，不仅影响整体血糖控制，更加剧血糖波动[4]。治疗手段包括消除患者的精神负担，改善和加深睡眠，合理饮食、运动治疗和选用降糖药物（如增加基础胰岛素用量、加用磺脲类降糖药物等）等。但对于部分肥胖2型糖尿病患者，上述治疗手段往往无法奏效，且可能导致患者体重增加等不良结局。本项目研究对象选择存在“黎明现象”的2型糖尿病患者，给予每日相同剂量（2000毫克）的二甲双胍普通片，但二甲双胍服用频次不同，继而观察睡前口服500毫克二甲双胍对清晨空腹血糖的影响。结果表明，观察组患者睡前服用二甲双胍普通片500毫克，随访3个月，患者空腹血糖水平控制情况优于对照组，观察组患者获得了更佳的血浆糖化血红蛋白水平，但并未增加患者治疗成本。
虽然既往研究表明，二甲双胍1000毫克每日两次口服与500毫克每日四次口服可获得相同的血浆糖化血红蛋白控制水平，二甲双胍1000毫克每日两次口服有利于提高患者依从性。但在临床实践中，我们仍应当坚持针对不同患者采取个体化用药方案。存在黎明现象的部分2型糖尿病患者，将晚餐中的二甲双胍普通片1000毫克，改为晚餐中口服500毫克，另500毫克调整至睡前口服，并未增加患者用药种类和剂量，但使患者的血糖水平得到更好控制、同时也节约了治疗成本。因此，睡前服用二甲双胍500毫克是控制2型糖尿病患者“黎明现象”的选择之一。
参考文献：
[1]Cho YM，Kieffer TJ. New aspects of an old drug：metformin as a glucagon-like peptide 1（GLP-1）enhancer and sensitizer[J]. Diabetologia，2011，54（2）：219-222.
[2]邹大进. 二甲双胍治疗2型糖尿病剂量-效应的研究证据[J].药品评价，2015（1）：22-25.
[3]Timmins P，Donahue S，Meeker J，et al. Steady-State Pharmacokinetics of a Novel Extended-Release Metformin Formulation[J]. Clinical Pharmacokinetics，2005，44（7）：721-729.
[4]窦京涛. 对“黎明现象”的思考[J]. 中国糖尿病杂志，2016（1）：60-62.
基金项目：沈阳市科技局科技攻关计划项目（171228）
论文作者:吕川,孙媛媛,梁丽通讯作者
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第9期
论文发表时间:2018/6/12
标签：患者论文; 血糖论文; 糖尿病论文; 剂量论文; 糖尿病患者论文; 两组论文; 胰岛素论文; 《中国误诊学杂志》2018年第9期论文;