【摘要】丹参是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）的干燥根和根茎，具有活血化瘀，通经止痛，清心除烦等作用，临床上主要应用于胸痹心痛，脘腹胁痛。丹参酮ⅡA是丹参中主要的脂溶性成分之一，丹参的疗效大多来源于丹参酮ⅡA和其他成分的单独作用及相互作用。在临床应用中丹参酮ⅡA可以治疗心脑血管疾病和肿瘤，并且对白血病及炎症有一定的疗效。随着对丹参酮ⅡA的药理学的研究，发现其对多种肿瘤具有生物活性，本文就丹参酮ⅡA在抗肿瘤方面的研究现状进行综述，以期为丹参酮ⅡA的临床应用提供参考。
【关键词】丹参酮ⅡA；抗癌作用；研究进展
【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）14-0009-03
Research progress of anticancer of tanshinone ⅡA
Wen Na ,Shi Xinhong,Correspondence author,
1.Department of Chinese Pharmaceutical Preparation,China Pharmaceutical University,Nanjing, Jiangsu 211198,China
【Abstract】Danshen is dry root and rhizome of Salvia miltiorrhiza Bge,With effects on blood circulation to remove blood stasis,menstruation Pain,removal of be agitated and so on.It widely used in clinical for chest Pain and abdominal Pain.tanshinone ⅡA is one of the major fatsoluble components of danshen.The curative effect of danshen is dependent on tanshinone ⅡA respectively or other comPonents together.In the clinical,tanshinoneⅡA can treat cardiovascular disease and tumor,it also have certain curative effect for leukemia and inflammation.It has been found tanshinoneⅡA show biological activity for different tumor,With the Pharmacology research of tanshinone ⅡA.In this review,the antitumor actions of tanshinone ⅡA were summarized to references for clinical application.
【Key words】Tanshinone ⅡA; Anticancer; Research Progress
1.鼻咽癌
CNE1为鼻咽癌细胞株，将不同浓度的丹参酮ⅡA作用于该细胞，发现丹参酮ⅡA浓度越高作用时间越长，CNE1细胞存活数量越少。研究发现是因为丹参酮ⅡA抑制了肿瘤细胞的抗细胞凋亡基因的表达和位于人类肿瘤表面参与免疫调节的B7H3的表达，促进CNE1凋亡[1]。同时也有人发现这种抑制作用与钙依赖性通道和MT-1A表达上调有关[2]。丹参酮ⅡA还可以诱导食管癌Eca-109细胞的凋亡[3]。李媛等还发现其他抗鼻咽癌机制，并利用膜片钳方法观察丹参酮ⅡA对氯通道的影响，发现丹参酮ⅡA对低分化的鼻咽癌细胞氯离子通道有激活作用，抑制细胞凋亡性容积减小，从而发挥抗癌作用。氯通道与细胞容积调剂密切相关，当用细胞凋亡诱导剂激活氯通道后，细胞内氯离子和钾离子外流，从而使细胞内水分外流导致细胞容积减小而诱导低分化鼻咽癌细胞（CNE-2Z）凋亡[4]。
2.乳腺癌
丹参酮ⅡA具有雌激素样活性，作用于阳性乳腺癌T47D细胞，抑制该细胞增殖，但该作用可被ICI182，780拮抗。丹参酮ⅡA可促进阳性乳腺癌细胞的两种亚型细胞的表达，增加EAa/EAb的比值，通过对亚型细胞的调节，间接影响细胞增殖[5]。赵俊云采用MTT法检测丹参酮ⅡA处理后的乳腺癌细胞中环氧合酶-2的蛋白水平，实验结果再次证明丹参酮ⅡA具有抑制T47D、MDA-MB-231细胞增殖作用，同时还抑制细胞MCF-7的增殖，其机制是通过抑制转录因子～kB、激活蛋白-1的活性，进而抑制环氧化酶-2的表达[6]。
3.结肠癌
丹参酮ⅡA抗结肠癌的作用机制主要包括抑制细胞增殖、促进癌细胞凋亡、抑制癌细胞的侵袭和转移。
结肠癌细胞的侵袭转移是其不断增殖的重要因素，Shan[7]等人发现在癌细胞侵袭转移过程中，丹参酮ⅡA可抑制核因子NF-κB的信号传导通路，进而抑制癌细胞侵袭转移过程中发挥重要作用的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和尿激酶纤溶酶原激活物(UPa)，使三种分子水平降低，同时使基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）和基质金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP-2）的水平升高。人机体免疫系统中的重要转录因子NF-κB被抑制后，肿瘤细胞的侵袭和转移被抑制。
Ma等[8]为了研究丹参酮ⅡA抑制结肠癌细胞的生长是通过调节环氧合酶COX-2-wnt/β～连环蛋白信号通路实现的，试验将结肠癌细胞株HC8693暴露于不同浓度的丹参酮ⅡA下，经MTT法、蛋白印记和酶联免疫吸附试验检测后发现，丹参酮ⅡA明显抑制HC8693的细胞生长，RNA反转录和COX-2与β-连环蛋白表达明显下降，同时参与肿瘤细胞增殖、发生和发展的血管内皮生长因子水平也降低,抑制了结肠癌血管的形成。所以证明了丹参酮ⅡA也可通过调节COX-2-wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制结肠癌细胞的生长。也有研究者[9]对HCT1116和COLO205进行研究，发现癌细胞的存活能力与丹参酮ⅡA的剂量和作用与时间相关，并且在丹参酮ⅡA作用后出现细胞核内的磷酸化P65水平降低，同时发现内皮血管因子、原癌基因、环氧合酶和淋巴细胞瘤-2的表达水平也降低。而且，激活NF-κB的吡咯烷二硫代氨基甲酸也被抑制，诸多现象都证明了丹参酮ⅡA通过抑制NF-κB通路发挥诱导癌细胞死亡的疗效。
肿瘤坏死因子（TNF-a）是由巨噬细胞产生的细胞毒性因子，与肿瘤坏死因子受体1结合，激活受体形成复杂的死亡诱导信号。母红血球病癌基因ErbB-2是跨膜受体酪氨酸激酶在人体大肠腺癌的过表达。Su[10]等人发现丹参酮ⅡA在体内和体外都能增加Col205细胞中肿瘤坏死因子和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的水平，一旦肿瘤坏死因子受体被激活，便形成复杂的死亡诱导信号，这个过程是由外部刺激引发膜受体结合,最终激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶导致细胞死亡。所以丹参酮ⅡA在结肠癌细胞内通过激活凋亡的死亡受体介导途径，下调ErbB-2在结肠癌细胞内的表达，所以丹参酮ⅡA对结肠癌有很好的疗效。
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此研究者还发现丹参酮ⅡA和5-氟尿嘧啶同时使用强化了5-氟尿嘧啶在结肠癌裸体小鼠模型的功效，主要是通过下调P糖蛋白，自噬标志性蛋白LC3-II,血管内皮因子，基质金属蛋白-7，NF-κB P65蛋白的表达，从而对结肠癌的治疗有辅助作用[11]。
4.肝癌
肝癌已成为世界上死亡率较高的几大癌症之一，目前发现丹参酮ⅡA在抗肝癌领域也有一定的效果。有研究者[12]采用MTT细胞计数和平板克隆形成法检测肝癌细胞株SMMC-7721的生长和增殖。采用显微镜、DNA电泳法和流式细胞数检测该细胞株的凋亡。最终发现随着丹参酮ⅡA给药剂量的增加，作用时间的延长，抑制癌细胞的作用随之增强，当时间达到72h时抑制效果最明显。在丹参酮作用组中通过光和投射电子显微镜发现有染色质缩合，形成新月和凋亡体的出现。证明了丹参酮ⅡA对抑制肝癌细胞的生长和增殖是通过诱导细胞凋亡产生的。同样，也有研究者对肝癌细胞株HePG2、BEL7402进行研究[13]，也得到了相同的结果，在试验中，用丹参酮ⅡA处理癌细胞不同时间和给予不同的剂量后发现这种抑制作用存在时间和剂量依赖性。当用高浓度丹参酮ⅡA长时间处理癌细胞时出现凋亡体，再次证明了丹参酮ⅡA有抗肝癌的效果。
5.肾癌
目前，全球肾癌的发病率逐渐上升，许多研究者发现丹参酮ⅡA对肾癌有一定的治疗作用。试验过程中利用不同浓度的丹参酮ⅡA处理786～O细胞，结果与对照组比较，经处理后的细胞活力明显降低。细胞周期S期的细胞增殖被阻滞导致该期细胞比例增加，并且猜测是由丹参酮ⅡA促进P53和P21蛋白表达引起的[14]。
6.宫颈癌
丹参酮ⅡA除以单体成分发挥疗效外，将其制备成钠盐也能够发挥特定的疗效。丹参酮ⅡA磺酸钠能降低宫颈癌细胞HeLa的迁移，但对细胞活性不产生影响[15],也有研究者发现丹参酮ⅡA对HeLa细胞生长增殖有抑制作用，可能是由于抑制了细胞间隙连接蛋白Cx43的表达并促进SKP2的表达引起的[16]。丹参酮ⅡA还作用于宫颈癌鳞癌Siha细胞，明显抑制其增殖[17]。
7.小结
丹参酮ⅡA除对上述癌症有较好的防治效果外，还具有抗肺癌、抗膀胱癌等作用，其抗肿瘤机制主要为抑制肿瘤细胞生长和增殖，诱导肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，其过程伴随着对细胞周期各信号因子的调控。丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用相比于放化疗更安全。了解丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用机制可快速发掘丹参酮ⅡA对其他癌症的作用，从而降低普通治疗对人体造成的伤害，为癌症治疗提供良好的辅助作用。
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论文作者:闻娜,石心红(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2019年14期
论文发表时间:2019/7/17
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