（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司；江苏常州213125）
摘要：传统药物合成生产通常采用反应釜式的批次生产方式，存在溶剂使用量大、收率低、能耗高等问题，环境污染较为严重，并具有安全隐患。连续流反应技术提供了一种用连续流动化学合成方法代替批次反应的新途径。反应物连续不断被泵入微通道反应器进行混合和反应，在反应器末端连续收集产物，整个过程不间断，从原料开始，一直到产品形成；同时结合在线监测手段对反应过程中可能存在的风险进行监控和评估，从源头上减少事故的发生，安全性更高，三废生成量更少。相比传统批次反应，在解决安全与环保问题的同时，还能够有效降低成本，缩短生产时间，加速药品研发上市，为全球患者带来福音。本文主要介绍连续流反应技术在硝化、加氢、胺基化、烷基化等典型工艺中开发应用的成功案例，阐明连续流反应技术的显著优点。
关键词：连续流；危险工艺；过程强化；安全
一、前言
过去的半个世纪中，制药行业一直采用“批次化学”进行小分子化学原料药的生产。传统批次反应存在安全风险、操作复杂、能源消耗大、质量控制一致性困难、工艺放大能力有限及三废生成量大等问题。受限于反应原子经济性和过程实用性等因素，这些“问题工艺”的替代方法往往成本高昂且路线更长，因此开发安全高效的反应技术替代传统批次反应技术迫在眉睫。
与传统的批次反应方式不同，连续流反应是将化学反应放在一个体系中连续进行，整个系统有严格的参数控制，不仅极大地提高了对反应稳定控制能力，更可以简化甚至减少反应及纯化和分离的操作步骤，在某些情况下可以将数周的生产周期缩短至1天。若将多个这样的连续流反应系统连接起来，将前一步反应的产物直接连续投入到下一步的反应体系，就可以使多步化学反应形成一个从头到尾的单一反应系统，从投入反应原料，一直到产品形成，实现不间断的连续生产。连续流反应器由于具有相当的稳定性，操作全自动化，自动记录等优点。具有很强的数据追溯性，非常便于品质管理，受到了FDA的青睐。FDA也推荐在药物合成中使用连续流反应器。
二、连续流反应的应用
1.硝化工艺
硝化反应是有机化合物分子中引入硝基的反应，硝化工艺广泛应用于医药、农药、活性中间体、染料和爆炸物等领域。该工艺的危险特点为：反应速度快，放热量大；反应物料具有燃爆危险性；硝化剂具有强腐蚀性、强氧化性，与油脂、有机化合物（尤其是不饱和有机化合物） 接触能引起燃烧或爆炸；硝化产物、副产物均具有爆炸危险性。Panke等以CYTOS不锈钢微反应器完成了1-甲基-3- 丙基-1H- 吡唑-5-羧酸的硝化。该硝化产物是合成西地那非的重要中间体，反应停留时间为35 min，收率为73％，产量为5.5 g/h。由于微小尺寸反应器具有较高的比表面积，传热效率高，使反应能保持在90 ℃下进行，防止了产物在更高温度下脱羧副反应的发生。
2.加氢工艺
加氢是在有机化合物分子中加入氢原子的反应，涉及加氢反应的工艺过程为加氢工艺，该工艺的危险特点为：反应物料具有燃爆危险性，氢气的爆炸极限为4％～75％，具有高燃爆危险特性；加氢为强烈的放热反应，氢气在高温高压下与钢材接触，钢材内的碳分子易与氢气发生反应生成碳氢化合物，使钢制设备强度降低，发生氢脆；催化剂再生和活化过程中易引发爆炸；加氢反应尾气中含有未完全反应的氢气和其他杂质，在排放时易引发火灾或爆炸。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆O'Brien 等报道了在tube-in-tube 连续流反应器内，以Crabtree's催化剂进行烯烃的均相催化氢化反应研究，反应压力为250 psi（1.7 MPa）。该法可以对氢气浓度进行高精度控制，文献所提及的所有底物在93 s的停留时间内均能达到定量转化。
3. 胺基化工艺
胺基化是向分子中引入胺基（R2N-）的反应，包括R-CH3烃类化合物（R：氢、烷基、芳基）在催化剂存在下，与氨和空气的混合物进行高温氧化反应，生成腈类等化合物的反应。该工艺的危险特点是反应介质具有燃爆危险性；氨气的爆炸极限会随着温度、压力的升高而增大；氨具有强腐蚀性，氨水会与铜、银、锡、锌及其合金发生化学作用。金属催化胺化反应虽然能让反应的条件更加温和，但是所用的试剂都比较昂贵且原子经济性差。相比金属催化胺化反应，传统的胺化反应虽然所用的试剂比较廉价，但是在釜式条件下所需的高温和高压也给安全生产带来一个极大的隐患。2015年，Kohl等报道了利用连续流反应来完成卤代芳烃和酯类的亲核取代氨基化反应。研究人员以4-氯-3-硝基苯磺酸为底物，与氨水反应得4-氨基-3-硝基苯磺酸铵盐（ANBS）。相比釜式工艺几个小时的反应时间，在连续流工艺中，反应物经2个10 ml的反应管，在190 ℃、停留时间仅为30 min的条件下，即可完成反应，转化率大于99％，收率高达96％。
4.烷基化工艺
把烷基引入有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子上的反应称为烷基化反应。该工艺的危险特点为：反应介质具有燃爆危险性；烷基化催化剂具有自燃危险性，遇水剧烈反应，放出大量热量；烷基化反应在加热条件下进行，原料、催化剂、烷基化剂等加料次序颠倒、加料速度过快或者搅拌不够充分等异常现象都容易引起局部剧烈反应，引发安全事故。
近年来将连续流反应技术引入烷基化工艺中的研究越来越多，Neumann 等报道了利用连续流技术完成醛的烷基化。该工作以手性咪唑烷酮作为催化剂，将醛与烷基化试剂溶于DMF 中，在-5 ℃停留时间45 min后，可得到醛的立体α-烷基化产物，收率87％，ee值88％。同时，作者验证了适当提高管径、流速可以实现较大规模的制备。
三、结语与展望
全球医药市场规模不断扩大的同时，环境污染问题日益严重，在提倡绿色制药的时代，迫切需要寻找一种更加安全高效、环境友好的新技术，以解决传统制药模式存在的诸多安全、环保等问题。而近20 年飞速发展的连续流反应技术恰好以其固有的本质安全、高效高质、过程强化的技术优势，被人们接受和广泛应用，并且在药物合成领域取得了瞩目的成就。以连续流反应技术、生物酶催化技术为代表的绿色化学技术有望从工艺源头控制三废生成，大幅降低能耗和生产成本，提高生产效率，真正实现绿色工艺。然而，由于连续制药装备不够成熟，连续流反应技术的应用大多处于实验室阶段，其产业化推广应用仍有不少瓶颈问题亟需解决。相信通过各个领域的协同攻关，必然能攻克瓶颈问题，使这项技术在未来的几十年中得到空前的发展，为制药工业带来革命性的变化。
参考文献
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论文作者:戴志成 赵小伟 朱顺 潘瀛鹏 王叶俊
论文发表刊物:《医师在线》2019年8月15期
论文发表时间:2019/11/5
标签：连续流论文; 烷基化论文; 工艺论文; 反应器论文; 技术论文; 有机化合物论文; 危险性论文; 《医师在线》2019年8月15期论文;