【关键词】万古霉素；衍生物；特拉万星；合成方法；实验改进
特拉万星是用于治疗皮肤结构感染以及成人复杂皮肤感染的特效药物，属于万古霉素的一种衍生物，其本质是一种新型的型半合成脂糖肽类抗生素，主要通过静脉注射，使之在人体中发挥作用，从而达到治疗疾病的目的，在皮肤感染治疗领域具有极其重要的地位。但是常规的该药品合成方法有几个明显的缺点制约了该药的发展，首先常规的合成工艺的反应溶剂需要经过无水处理环节，不仅工艺复杂并且还会对环境造成严重的污染，其次合成反应是在－40℃的温度中进行，最后其反应产物复杂性高，处理起来具有一定的困难，所以并不十分适合工业化生产，因此对特拉万星的合成方法实验改进进行研究与分析十分必要。
1结果和讨论
本次研究在制备特拉万星的关键性中间体N-(9-芴基甲氧羰基)-正癸氨基乙醛时进行了改进和创新，首先利用席夫碱的化学特性进行还原氢化反应，得到N-癸基氨基乙醛缩二甲醇这一化合物，经过测定，该化合物的回收率非常的高，已经超过了98%，然后将此化合物进行浓缩处理之后便可直接开展下一环节的合成反应。同时本次研究中对合成反应中的Fmoc保护亚氨基反应和酸水解缩醛反应也做了相应的改进，使这两种反应都在二氯甲烷的环境体系中进行，这样处理以后Fmoc保护反应经过萃取之后的所得到的化学有机相便可以直接加酸对其进行水解。经过一些列的改进措施之后，与相关文献记载的通用特拉万星的合成方法相比，改进后的合成方法具有以下几种优点：第一，合成反应的操作更加方便。本次研究改进之后合方法较之通用方法精简了许多操作环节，从而使得合成反应的操作更加的简单方便。第二，降低了反应对环境的污染。本次研究在进行亚胺的还原反应时加入了硼烷-叔丁胺络合物，从而有效的减少了原反应中氰基硼氢化钠等物质对环境所产生的污染，使得合成反应对环境更加的友好，为其工业化生产奠定了良好的基础。第三，回收率更高。经过改进之后的特拉万星的合成方法，其多个环节的多种化学产物的回收率都有了明显的提升，最终特拉万星的总回收率已经超过了50%，而相关文献中所记录的回收率仅为40%左右。具体的相关试验如下：
2实验部分
2.1仪器与试剂
Agilent 1200 Series型高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司);BrukerAvance 400型核磁共振仪(德国Bruker公司,TMS为内标);1200HPLC/6520 Q-TOF型液质联用仪(美国安捷伦科技有限公司);正癸胺(梯希爱上海化成工业发展有限公司);乙二醛二甲基缩醛(阿法埃莎天津化学有限公司);Fmoc-Cl(杭州杭试器化玻有限公司);硼烷-叔丁胺络合物(山东威智医药工业有限公司);叔丁胺(国药集团化学试剂有限公司);万古霉素盐酸盐(浙江医药新昌制药厂);胺甲基膦酸(绍兴英风化工技术有限公司).实验所用试剂均为市售分析纯.
2.2实验方法
2.2.1 N-正癸氨基乙醛缩二甲醇的合成
首先在室温的环境下，将正癸胺与乙二醛二甲基缩醛都溶于甲醇溶液当中，其中正癸胺的计量为134.6克；乙二醛二甲基缩醛的计量为149.9克；甲醇溶液的剂量为500毫升。然后向该混合溶液中加入含水量为50%的Pd/C，加入计量为6.7克。之后将此反应溶液放入体积为1升的氢化釜当中，氢气压力设定为恒定0.8 MPa，温度设定为45℃，待该反应进行4小时之后对乙二醛二甲基缩醛进行跟踪检测，直至该物质消失，此环节反应结束。接着对反应溶液进行过滤处理与减压蒸发处理，前者是为了去除Pd/C，后者是为了去除甲醇。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆然后对残留物进行稀释，稀释液为1.5 L CH2 Cl2和1.5 L 2 mol/L HCl溶液，使其水层和有几层分离，其中水层使用计量为500毫升的CH 2 Cl 2进行萃取，将萃取之后的溶液与有机层进行合并。之后先使用饱和的碳酸氢钠溶液，后使用饱和的食盐水对该有机相济宁洗涤，最后将得到微褐色油状液，即为目标产物，无需经过纯化处理就可用于下一步的合成反应。
2.2.2 N-(9-芴基甲氧羰基)-正癸氨基乙醛的合成
将209.7 g 2-(正癸氨基)乙醛缩二甲醇分散于800mL CH2 Cl2中,于冰水浴中冷却至10℃以下,滴加110.4 g DIEA,15 min内滴完;将221.4 g Fmoc-Cl溶于200 mL CH2 Cl2,于冰水浴下滴加至底物中,控制滴速,使温度不高于15℃，1 h滴完;于该温度下搅拌30 min后,TLC检测Fmoc-Cl反应完全;往反应体系中加入2 L 2 mol/L HCl稀释,分出有机层,水层再用500mL CH2 Cl2萃取,合并有机层,依次用水以及饱和食盐水洗涤.有机相不经浓缩直接滴加713 mL浓盐酸,1 h滴完,室温反应5 h后,TLC跟踪至底物消失;在反应体系中加1 L水稀释,分出有机层,水层用500 mL CH2 Cl 2萃取1次,合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠(2 L)以及饱和食盐水(2 L)洗涤.减压蒸去溶剂,得浅褐色油状液,不需纯化。
2.2.3 N van-2-(正癸氨基)乙基-万古霉素的合成
室温下,将958.7 g盐酸万古霉素缓慢加到6 L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)分散,然后加入DIEA,加毕于室温下搅拌15 min;滴加N-Fmoc-2-(正癸胺基)乙醛(388 g,80%)的2 L DMF溶液,滴毕室温搅拌20 h;加入4 L甲醇以及294.1 g TFA,搅拌30 min后加入84.1 g硼烷-叔丁胺络合物,升温至45℃反应3 h;降至室温,加入叔丁胺,升至45℃继续反应3 h;在此温度下滴加2.5 L 1mol/L HCl,再慢慢滴加10%NaCl溶液30 L,搅拌析出白色沉淀,降至室温后冷到－10℃析晶.用布氏漏斗抽滤,滤饼用冷水洗涤,抽干,得白色固体;将固体置于12 L乙腈中打浆,静置.抽滤,滤饼用乙腈洗涤后于30℃真空干燥过夜.(991.5 g,HPLC含量80%,粗收率94%).不经纯化直接投下一步。
2.2.4 N van-2-(正癸氨基)乙基-29-[(N-膦酰甲基)氨甲基万古霉素的制备
室温下,将2.7 g氨甲基膦酸分散在50 mL/50 mL的乙腈/水中,搅拌10 min;加入11.3 mL DIEA,搅拌15min;加入N van-2-(正癸氨基)乙基-万古霉素盐酸盐10 g,室温下搅拌1 h后将内温将至－7℃后加入0.44 mL37%的甲醛,加毕保持－7℃左右搅拌12 h,至HPLC检测脱保护产物含量＜2.0%;在此温度下,用6 mol/LHCl调pH至2.6,升至室温,往反应液中滴加300 mL乙腈,析出不溶物,搅拌,静置.抽滤,滤饼用乙腈洗涤,25℃真空干燥过夜,得微白色固体11.5 g(HPLC含量约80%).粗品经反相硅胶制备并后处理后得特拉万星盐酸盐4.6 g,HPLC含量96.2%,收率53.6%。
3结语
总而言之，特拉万星这种药物对于人们来说十分重要，因此相关的科研人员一定要加大对此药物合成方法的研究力度，使其合成工艺不断的优化与完善，提升其合成工艺的技术水平，进而提高特拉万星的合成质量与产量，使之能够更好地为人们的身体健康服务，推动我国医疗事业的发展。
参考文献
[1]熊伦.特拉万星的制备工艺研究及其类似物的合成与抗菌活性筛选[D].2016.
[2]熊伦,管栋梁,李剑,et al.特拉万星合成工艺研究[J].中国药科大学学报,2017(2).
[3]刘泺,潘敏,周静珊,et al.万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法改进[J].有机化学,2015,v.35;No.324(11):215-218.
论文作者:孙远洋,
论文发表刊物:《健康世界》2020年2期
论文发表时间:2020/3/17
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