王丹1 王爱桃2通讯作者
（1内蒙古医科大学、在读研究生；2内蒙古自治区人民医院手术麻醉三科；内蒙古呼和浩特 010010 ）
【摘要】组织蛋白酶s（Cysteine cathepsin s,Cat-s）是在炎症期间由抗原提呈细胞分泌的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，可与多种炎症介质相互作用，参与炎症的发生。本文就组织蛋白酶s在炎性疼痛中的作用作一综述，以期为炎性疼痛的治疗提供新的思路和方法。
【关键词】Cat-s；PAR2；TRPV4；CX3CL1；炎症；疼痛.
炎性疼痛是临床上较常见的一种慢性疼痛，机体发生损伤或炎症时，组织释放出的炎性介质对初级疼痛感受器及C纤维的持续性刺激，启动一系列的信号转导通路，引起脊髓伤害性神经元的兴奋性增强，产生疼痛异常和痛觉过敏。Cat-s可与多种炎症介质相互作用，参与炎症的发生[1]。本文就Cat-S在炎性疼痛中作用的研究进展作一综述。
1.Cat-s的生物学特性
Cat-s的晶体结构为一个由217个氨基酸组成的单链蛋白质，为分子量28kMr的具有弹性蛋白降解活性的单体，是一类可以在酸性环境中被激活的溶酶体蛋白酶。Cat-s主要分布于淋巴组织如脾、淋巴结等，可以通过脱氨基的作用去除底物肽中含羟基的集团，而发挥水解蛋白质的作用，也可作为转录活化因子参与基因的表达过程，因此该蛋白酶在体内炎症免疫，抗原的提呈、血管的生成、细胞外基质的重塑、损伤修复等多种病理生理过程中均可发挥重要的调节功能[2]。近有研究发现，Cat-s参与炎性痛的发生与发展。
2. Cat-S介导炎性痛的机制
2.1 Cat-s—PAR2—TRPV4通路
Fiore Cattaruzza等[3]发现，炎症性结肠炎巨噬细胞中的Cat-S被活化，脊髓中Cat-S上调，说明Cat-S可能是介导结肠炎的一种介质。他们认为炎症介质可刺激巨噬细胞、小胶质细胞分泌Cat-S，可裂解蛋白酶活化受体（Protease-activated receptor-2,PAR2）。PAR2是一种伤害性感受神经元的受体，可促进神经源性炎症和疼痛。Cat-s裂解PAR2，进而与Gαs偶联，生成cAMP ，产生依赖瞬时感受器电位离子通道家族香草素受体亚家族（Transient receptor potential vanilloid-4,TRPV4）的炎性疼痛[4]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆TRPV4是背根神经节上的一种重要感受器，可引起细胞内Ca2+内流增加，Ca2+依赖性一氧化氮合成酶表达增加，在一定条件下催化L-精氨酸生成NO，调节下游的cGMP-PKG 级联反应以及突触间的联系，导致兴奋性神经递质及降钙素基因相关肽等神经肽类物质释放增加，传导伤害性刺激，在神经性以及炎症性疼痛中发挥重要作用。上述机制可成为组织蛋白酶介导炎症痛觉过敏的基础。
2.2Cat-s—CX3CL1—CX3CR1通路
趋化因子（CX3XL1）主要表达于神经元，有膜结合型和分泌型两种形式。神经元损伤后， CX3CL1由膜结合型裂解为分泌型，此过程需要多种蛋白酶的参与。趋化因子受体（CX3CR1）是CXCL1的受体，主要表达于脊髓小胶质细胞中。在损伤纤维支配的背根神经节区域，小胶质细胞被激活，促进ATP浓度增加，细胞外高浓度ATP促进K+外流，使磷脂酶C活化，引起细胞内Ca2+浓度增高，P38 MAPK信号途径发生磷酸化，从而Cat-s释放增加，促进产生分泌型CX3CL1，其通过CX3CR1受体将信息反馈回小胶质细胞，促进P38 MAPK活化以及炎症介质的释放，如此活化神将元，引起慢性疼痛，可致中枢敏感化。因此，外周神经损伤后，内环稳态的失衡引起脊髓背根神经节中小胶质细胞驱动异常CX3CL1/CX3CR1信号途径，对神经病理性疼痛的长期性具有重要作用[5]。Cat-S可诱发内脏痛觉过敏，并且通过激活AC、cAMP、PKA，产生PAR2-依赖的伤害性感受神经元高兴奋性[3]。并有研究发现，在啮齿动物的中枢或外周注射Cat-S都可导致痛觉过敏，而Cat-S被抑制或缺失可减轻炎性疼痛的反应[6]。
3.结语
Cat-S在炎性疼痛中的作用逐渐被认识。大量研究已经证实Cat-S在炎性疼痛中发挥作用，且参与中枢与外周敏化。所以探寻Cat-S、相关受体以及细胞内信号通路的抑制剂，具有重要的现实意义和广阔的发展前景。
[参考文献]
[1] Kirschke H,Sehmidt I,Wiederanders B,et al.Cathepsin S.The cysteine proteinase from bovine lymphoid tissue is distinct from Cathepsin L.[J] Biochem J,1986,240(2):455-459.
[2] Kim H,Mazumdar G,Bose SK,el al.Hepatitis C virus-mediated inhibition of cathepsin s increases invariant-chain expression on hepatocyte surface.[J] Virol,2012,86(18):9919-9928.
[3] Fiore Cattaruzza, Victoria Lyo, Ella Jones, et al. Cathepsin S is Activated During Colitis and Causes Visceral Hyperalgesia by a PAR2-dependent Mechanism in Mice[J]. Gastroenterology, 2011,141(5): 1864–74.
[4] Peishen Zhao, TinaMarie Lieu, Nicholas Barlow, et al. Cathepsin S Causes Inflammatory Pain via Biased Agonism of PAR2 and TRPV4. [J] Biochemistry and Molecular Biology,2014
[5] Anna K. Clark and Marzia Malcangio Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pai.[J] Frontiers in Cellular Neuroscience.2014,8(121):1-7
[6] Barclay, J.,Clark, A. K., Ganju, P., Gentry, C., Patel, S., Wotherspoon, G., Buxton, F., Song, C.,Ullah, J., Winter, J., Fox, A., Bevan, S., and Malcangio, M. Role of the cysteine protease cathepsin S in neuropathic hyperalgesia. [J] Pain.(2007);130, 225-234.
论文作者:王丹1,王爱桃2通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2016年5月第10期
论文发表时间:2016/7/12
标签：炎症论文; 疼痛论文; 蛋白酶论文; 受体论文; 神经元论文; 胶质论文; 细胞论文; 《医师在线》2016年5月第10期论文;