王文宇[1]2009年在《N-十六烷基乳糖酰胺介导葫芦素B肝靶向SLN的研究》文中研究说明细胞表面存在的受体可特异性识别相应的配体,选择适当的配体修饰固体脂质纳米粒可实现受体介导的细胞靶向。肝实质细胞表面表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)可特异性识别末端含半乳糖或乙酰氨基半乳糖的配体,ASGPr介导是近年来肝靶向制剂研究的热点。本研究合成了含半乳糖残基的十六烷基乳糖酰胺(N-HLBA);以其作为“自导向分子”制备了葫芦素B(Cuc B)半乳糖化固体脂质纳米粒(GalSLN),并用冷冻干燥技术制备葫芦素B固体脂质纳米粒(CucB-SLN)冻干制剂,提高其贮存稳定性；通过大鼠体内药动学和组织分布研究揭示了葫芦素B固体脂质纳米粒的体内行为的规律；考察了葫芦素B固体脂质纳米粒的体内体外抗肿瘤效果。采用MTT法研究了葫芦素B对Bel-7402、Hela和SGC-7901细胞的体外增殖抑制作用,结果表明葫芦素B对体外培养的Bel-7402细胞与Hela细胞具有较强的体外增殖抑制作用,且呈现良好的浓度-效应依赖关系,对SGC-7901细胞有中等强度体外增值抑制作用,亦呈现浓度-效应依赖关系。从IC50结果看,葫芦素B对肝癌细胞Bel-7402的增殖抑制作用比5-Fu强。以含半乳糖端基的乳糖酸和十六胺为起始物,通过酰化反应得到目标产物N-十六烷基乳糖酰胺。该靶向材料合成工艺简单、条件温和可控。以山嵛酸甘油酯为脂质材料,卵磷脂和泊洛沙姆188为乳化剂,采用高压匀质法制备了葫芦素B普通固体脂质纳米粒(CSLN)和半乳糖化固体脂质纳米粒。通过单因素实验考察了工艺因素(如加入顺序、匀化压力和次数、超声功率和时间等)和处方因素(脂质相种类和用量、乳化剂浓度、乳化剂比例和葫芦素B用量)对SLN粒径的影响,并进一步通过正交设计优化了处方。考察了不同冻干保护剂在SLN冻干过程中的保护作用,最后确定采用7.5%海藻糖和5.0%甘露醇混合使用,并对预冻、干燥过程中的各工艺因素进行了考察,确定了最终的冻干工艺。从粒子形态、粒径大小、药物分散状态、包封率和体外释放行为方面对SLN进行了研究。采用透射电镜观察了自制的CSLN和GalSLN的形态,结果表明所制得的纳米粒均为类球形粒子。采用激光粒度仪测定了两种SLN冻干前后的粒径分布,冻干前CSLN和GalSLN的粒径分别为123 nm和135 nm,冻干后两者的粒径分别为204 nm和218 nm；以电泳法测定了SLN的ζ电位,结果表明本研究制得的纳米粒表面带负电荷,ζ电位均在为-30 mv左右；DSC结果显示药物以无定形的形式分散于SLN中。采用低温超速离心法测定了Cuc B-SLN包封率,结果表明冻干前CSLN和GalSLN的包封率分别为93.1%和90.7%。体外释药结果表明,药物释放符合Higuchi释放模型。建立了生物样品中Cuc B的HPLC分析方法,研究了大鼠静注Cuc B溶液、CSLN和GalSLN叁种制剂后的体内药动学行为,结果显示,二组纳米制剂的AUC(0-t)和MRT(0-t)与对照溶液组相比均存在显着性差异,纳米粒组的体内滞留时间明显增加。研究了大鼠静注叁种制剂后的组织分布特点,测定了血、心、肝、脾、肺、肾各组织中不同时间点的药物浓度,考察了纳米制剂的组织靶向作用,结果表明,纳米制剂明显的改变了药物的体内组织分布特点,GalSLN的肝靶向效率是CSLN的2.5倍,GalSLN能够较显着地提高肝脏靶向性。采用MTT法比较了Cuc B溶液、CSLN和GalSLN叁种制剂对人肝癌细胞HepG2的细胞毒性,结果表明,叁种制剂均表现出明显的抗肿瘤活性,.其活性强度具有时间和剂量依赖性,且与溶液剂相比,两种微粒制剂均提高了药物的细胞毒性,其中GalSLN对肿瘤细胞的抑制活性最强。建立异位皮下移植肝癌H22实体瘤及肉瘤S180小鼠肿瘤模型,考察葫芦素B固体脂质纳米粒的体内抗肿瘤效果。CSLN(0.11,0.055 mg／kg)、GalSLN(0.11,0.055 mg／kg)对小鼠肝癌H22、肉瘤S180生长均有显着抑制作用,且高剂量(0.11 mg／kg)的GalSLN对于小鼠肝癌H22的抑瘤作用优于CSLN。
付彬彬[2]2004年在《注射用葫芦素固体脂质纳米粒的研究》文中提出固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是以固态的天然或合成的脂类为载体制成的粒径约为50至1000nm的固体胶粒给药体系，具有物理稳定性高、药物泄漏慢、毒性低等优点，是一种极有发展前景的新型给药系统。本论文选定葫芦素为模型药，对注射用葫芦素SLN进行了研究。 建立了以乙腈-0.1mol／L K_2HPO_4(50／50，v／v)为流动相的紫外高效液相色谱法用于葫芦素及其制剂中有效成分葫芦素B的含量测定。 在处方前研究的基础上，以单硬脂酸甘油酯为脂质载体材料，采用乳化-超声分散法制备了葫芦素SLN混悬液。通过单因素考察和正交设计，筛选出了最佳处方。为了进一步提高葫芦素SLN的稳定性，对其混悬液的冷冻干燥工艺进行了初步的探讨。 对冻干前后的葫芦素SLN进行了一系列制剂学评价。以最优处方和工艺制备得到的葫芦素SLN混悬液粒度分布均匀，数均平均径128±18nm，zeta电位-46.0mv，包封率71.6％，载药量3.66％，pH接近6.0，在冰箱中4℃保存1个月能基本保持稳定，长期放置则不稳定；冻干后数均平均径150±34nm，zeta电位-30.8mv，包封率72.9％，载药量3.72％，pH基本保持不变，室温放置3个月稳定性良好。初步考察了葫芦素SLN的体外释药过程，药物释放符合Higuchi线性方程。 建立了小鼠血浆及组织匀浆中葫芦素B的高效液相色谱法。以自制葫芦素水针剂为参照组，考察了小鼠尾静脉注射葫芦素SLN混悬液的药动学过程，并进一步对其在小鼠体内的组织分布作了初步的研究。结果表明，葫芦素SLN混悬液在体内的分布较快，消除较慢，将葫芦素制成SLN后能够提高对小鼠肝、心、肺、脑等器官的靶向性，其中肝靶向性提高显着。
徐炳欣[3]2010年在《葫芦素固体脂质纳米粒的研究》文中提出固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)是以固态的天然或合成脂类为载体制成的固体胶粒给药体系,可用于局部给药、口服给药以及静脉注射给、药等多种给药途径,具有靶向性好、药物泄漏慢、物理稳定性高、毒性低等优点,是一种极有发展前景的新型给药系统。本文以脂溶性药物葫芦素为模型药物,对固体脂质纳米粒给药系统进行研究。首先,建立以乙腈-0.06 mol/L KH2PO4(45:55, v/v)为流动相的紫外高效液相色谱法,用于测定葫芦素SLN中葫芦素B的含量。同时,建立聚集离心法测定葫芦素SLN的包封率。通过单因素考察结合全面实验,筛选葫芦素SLN的制备工艺与处方。最终确定采用超声-挤压过滤法制备SLN,其处方以单硬脂酸甘油酯和]precirol ATO 5的混合脂质为骨架材料,以泊洛沙姆188为表面活性剂。理化性质的考察结果表明,所制葫芦素SLN混悬液分散均匀,有蓝色浊光。制剂中葫芦素B的含量为440.9mg／L,其数均粒径为108.3nm,多分散系数(PDI)为0.221, zeta电位为-17.43mv,包封率为98.74%,载药量为0.987%,pH值为6.52。以粒径及PDI为考察指标,研究了葫芦素SLN在高温、灭菌、加速、低温、室温等条件下的物理稳定性,结果显示制剂在室温避光条件下最为稳定,至少可稳定储存120天。为阐明葫芦素B在大鼠组织匀浆液中的代谢情况,对葫芦素B进行体外代谢研究。结果显示,葫芦素B在大鼠的心、肝、肺、胃、肾、脑组织匀浆液中均有较快的代谢；其在大鼠心脏匀浆液内的代谢呈一级动力学特征,代谢的生物半衰期为23.98min,而在其它组织匀浆液中的代谢呈非线性动力学特点。体外培养SK-N-SH细胞,并用不同浓度的葫芦素溶液及葫芦素SLN对其进行干预,以MTT试验检测制剂对细胞增殖的影响；用流式细胞仪检测细胞周期变化；光学显微镜下观察细胞形态差异。实验结果表明,葫芦素溶液及葫芦素SLN均能明显抑制SK-N-SH细胞的增殖,其IC50值分别为7.023mg／L和0.284 mg／L细胞形态观察结果显示,与DMSO组相比较,葫芦素溶液及葫芦素SLN组细胞密度下降,部分细胞体积缩小,多数细胞形状发生改变。流式细胞仪检测结果显示葫芦素溶液可将SK-N-SH细胞抑制在S、G2／M期,而葫芦素SLN只把SK-N-SH抑制在G2／M期。
王文宇, 陈大为, 邓智先, 由东, 张月辉[4]2010年在《注射用葫芦素B固体脂质纳米粒的制备》文中提出目的为提高葫芦素B的疗效,降低毒性及不良反应,,制备了葫芦素B固体脂质纳米粒。方法采用高压匀质法制备葫芦素B固体脂质纳米粒。以单因素轮换法考察影响制备葫芦素B固体脂质纳米粒的处方和工艺因素,通过正交设计优化处方。结果制备的纳米粒为类球形纳米粒子,包封率质量分数为90.67%,平均粒径为135 nm。结论高压匀质法可用于制备葫芦素B固体脂质纳米粒。
王莉梅, 王雪莹, 姚铭[5]2016年在《葫芦素类化合物新剂型的研究进展》文中提出目的探讨葫芦素类化合物新剂型的研究进展。方法检索近几年来有关葫芦素类化合物新剂型及质量控制的研究报道资料。结果葫芦素类化合物新制剂得到了广泛研究,主要涉及透皮给药系统、脂质体、微球和纳米粒、自乳化制剂等。结论运用现代药物制剂及其质量控制的新技术和新方法,进一步开发生物利用度高,安全性好,靶向性好的新剂型具有积极意义。
赵超越[6]2016年在《乳铁蛋白修饰尼莫地平长循环纳米结构脂质载体的制备及其脑靶向性评价》文中研究指明目的乳铁蛋白(Lactoferrin,Lf)用以修饰尼莫地平长循环纳米结构脂质载体(Lf-PEGNMD-NLC),对其理化性质进行考察,并对Lf-PEG-NMD-NLC进行体外和体内的评价。方法选择熔融-超声法制备NLC并筛选最佳处方。在EDCI/NHS的催化下将NLC连接Lf,对Lf-PEG-NMD-NLC的形态、粒径、Zeta电位、包封率、载药量和体外释放进行考察,以外观、色泽、再分散性等为指标,优选了Lf-PEG-NMD-NLC的冻干工艺和冻干保护剂。采用透射电镜(TEM)、马尔文动态光散射粒径仪对纳米粒的形态、粒径大小及zeta电位进行表征;采用透析法考察体外释放。紫外分光光度法(UV-vis),红外法(FTIR)和核磁共振氢谱(1H NMR)鉴定Lf-PEG-NLC的合成。硝普钠(Sodium Nitroprusside,SNP)诱导PC12细胞建立脑卒中(stroke)细胞模型,采用MTT法确定SNP抑制PC12细胞生长的半数抑制浓度,荧光显微镜下观察不同时间下PC12细胞对mPEG-NMD-NLC、Lf-PEG-NMD-NLC的摄取效果,采用流式计数法定量分析Lf-PEGNMD-NLC对硝普钠诱导PC12细胞的保护作用。以DiR染料作为荧光探针用荷瘤小鼠体内活体成像技术测定纳米粒在24h后小鼠的脑内及离体组织器官荧光强度。结果所制得的Lf-PEG-NMD-NLC粒径为(169.5±14.15)nm,Zeta电位为(-15.9±0.09)mV,包封率和载药量分别为(93.77±0.31)%和(1.43±0.02)%、Lf结合率为26.05±0.99%。选择300.00μmol·L-1作为硝普钠损伤PC12细胞的有效浓度。Lf-PEGNMD-NLC组在摄取4 h后荧光强度最为明显,经Lf-PEG-NMD-NLC保护后,与对照组和实验组相比,PC12细胞凋亡率为19.57±1.15%。活体成像表明,Lf-PEG-DiR-NLC在脑部的荧光强度是DiR溶液和mPEG-DiR-NLC的2.95和1.27倍,脑靶向性最强,表明所制备制剂具有显着的脑靶向效果。结论通过熔融-超声法,Box-Behnken效应面法优化处方制备符合药典要求,具有一定缓释性能。Lf-PEG-NMD-NLC的粒径、电位均呈单峰分布,包封率、载药量较高,稳定性较好。体外细胞实验表明Lf-PEG-NMD-NLC对PC12细胞的保护作用明显高NMD-NLC组和mPEG-NMD-NLC组。体内试验表明Lf-PEG-NMD-NLC不仅可以延长药物在体内的循环时间,并具有显着的长循环效果和脑靶向性。Lf-PEG-NMD-NLC生物利用度高,作用时间长,具有广阔的应用前景。
张颖[7]2006年在《中药靶向给药系统的研究进展》文中提出中药靶向给药系统是指将中药或天然药物经提取分离得到有效部位或单体采用不同的载体制成的制剂,能直接定向浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内。按载体分类综述了近年来的脂质体、微球、纳米粒、乳剂等几类中药靶向给药系统的研究进展。此外,由于中药对肠道疾病的特殊作用,口服结肠靶向给药系统也是中药靶向给药的一个重要部分。中药靶向给药系统的研究在我国还处于试探阶段,目前的研究大多数以天然有效成分为原料药物,而用中药有效部位及中药复方研制的靶向制剂屈指可数,这与制定中药有效部位及复方的质量标准及制剂工艺难度大有关,靶向给药系统是中药制剂今后发展的一个重要方向。
傅若秋[8]2005年在《紫杉醇聚乳酸纳米粒制备工艺研究》文中指出[目的] 紫杉醇(paclitaxel,TAX)作为目前最好的抗肿瘤药物之一,在临床上已得到广泛应用,特别是对乳腺癌、卵巢癌的治疗作用明显。因其水溶性极差(溶解度小于0.004mg/ml),为了增加其溶解性,便于临床给药,在紫杉醇注射剂中均加入了一种表面活性剂——聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL),而聚氧乙基蓖麻油可促进组胺释放,常引起严重的过敏反应,目前临床上应用紫杉醇造成的不良反应多数与聚氧乙基蓖麻油有关。而采用生物降解材料制备紫杉醇的纳米粒(NP)可望解决此问题,并且利用纳米粒的靶向和缓控释作用,可在一定程度上提高药物疗效,降低毒副反应。本文探讨了采用生物相容性好、可生物降解的高分子材料——聚乳酸(PLA)作为纳米载体制备紫杉醇聚乳酸纳米粒(TAX-PLA-NP)的制备工艺,为TAX-PLA-NP的进一步研究奠定了基础。 [方法] 本文采用单因素和多因素实验考察了利用乳化溶剂挥发法制备TAX-PLA-NP过程中各因素对载药量(DL)和药物利用率(RY)的影响及其规律。建立了高效液相色谱法(HPLC)检测药物含量,并计算载药量、药物利用率及包封率(ER)。采用透射电子显微镜观察了TAX-PLA-NP的形态,采用激光散射法测定了TAX-PLA-NP的粒径大小及其分布。并对TAX-PLA-NP胶体溶液的质量进行了初步考察。 [结果] 所建立的测定TAX-PLA-NP胶体溶液中TAX浓度及游离TAX浓度的HPLC方法准确可靠,其方法平均回收率分别为100.91±1.90%(n=9)、100.42±3.78%(n=9);日内精密度≤5.43%,日间精密度≤4.07%,能满足TAX-PLA-NP制备工艺研究中载药量、药物利用率、包封率等指标检测的需要。 通过对12个因素进行单因素考察,发现卵磷脂(PPC)用量、聚乙烯醇(PVA)浓度、有机相体积、挥发温度、挥发时间、超声乳化强度对TAX-PLA-NP的载药量和药物利用率有很大的影响,其中PPC、PVA的应用对TAX-PLA-NP的制备至关重要,是必不可少的条件;有机相体积的增大、挥发温度升高、挥发时间延长均使TAX-PLA-NP的载药量和药物利用率大幅度降低,超声乳化强度过高或过低均使TAX-PLA-NP的载药量和药物利用率降低。另外NaOH的用量、水相体积、PLA用量、TAX用量、超声乳化时间等因素也对TAX-PLA-NP的载药量和药物利用率有一定的影响。而PLA分子
李瑶, 韩翠艳, 李津明, 秦璐, 唐淑洁[9]2014年在《星点设计-效应面法优化葫芦素B纳米脂质载体处方》文中进行了进一步梳理用熔融-乳化法制备葫芦素B纳米脂质载体,以平均粒径、包封率和载药量为评价指标,采用星点设计-效应面法优化处方。所得优化处方为单硬脂酸甘油酯0.3 g、卵磷脂0.125 g、注射用大豆油0.075 g、聚乙二醇40硬脂酸酯0.2 g。优化处方平均粒径、包封率和载药量的实测值分别为120.8 nm、83.3%和0.83%,并与预测值相近。制品在45.5 h时体外释放率可达(87.1±3.5)%,且体外释放行为符合一级动力学模型。
参考文献：
[1]. N-十六烷基乳糖酰胺介导葫芦素B肝靶向SLN的研究[D]. 王文宇. 沈阳药科大学. 2009
[2]. 注射用葫芦素固体脂质纳米粒的研究[D]. 付彬彬. 沈阳药科大学. 2004
[3]. 葫芦素固体脂质纳米粒的研究[D]. 徐炳欣. 郑州大学. 2010
[4]. 注射用葫芦素B固体脂质纳米粒的制备[J]. 王文宇, 陈大为, 邓智先, 由东, 张月辉. 沈阳药科大学学报. 2010
[5]. 葫芦素类化合物新剂型的研究进展[J]. 王莉梅, 王雪莹, 姚铭. 中国生化药物杂志. 2016
[6]. 乳铁蛋白修饰尼莫地平长循环纳米结构脂质载体的制备及其脑靶向性评价[D]. 赵超越. 佳木斯大学. 2016
[7]. 中药靶向给药系统的研究进展[J]. 张颖. 中草药. 2006
[8]. 紫杉醇聚乳酸纳米粒制备工艺研究[D]. 傅若秋. 第叁军医大学. 2005
[9]. 星点设计-效应面法优化葫芦素B纳米脂质载体处方[J]. 李瑶, 韩翠艳, 李津明, 秦璐, 唐淑洁. 中国医药工业杂志. 2014