向大雄[1]2002年在《葛根总黄酮及其生物粘附性缓释片的研制与体内外评价》文中指出目的：①系统研究大孔吸附树脂分离纯化葛根总黄酮的工艺，为高纯度葛根总黄酮的工业化生产提供实验依据；②以HPMCK15M和CP934P为骨架材料，筛选生物粘附性葛根总黄酮缓释片的处方，制备可持续释药12小时的葛根总黄酮生物粘附性缓释片，并探讨影响缓释片释放的主要因素；③运用生物粘附技术提高总黄酮的生物利用度；测定比较生物粘附性缓释片和普通片对家兔离体胃、小肠组织的粘附力；④研究生物粘附性缓释片在家犬体内的药动学特征及相对生物利用度，为剂型改进和临床用药提供实验依据。 方法：①采用D_(101)型、D_(201)型、AB-8型3种大孔吸附树脂对葛根总黄酮进行吸附纯化，以总黄酮收率、纯度为考察指标综合评价，并以总黄酮收率、纯度及总黄酮HPLC指纹图谱为评价指标，与聚酰胺吸附法、水饱和正丁醇萃取法进行比较，综合选择葛根总黄酮的纯化方法；②以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆(Carbopol,CP)为生物粘附材料和骨架材料，乳糖为致孔剂和稀释剂，制备生物粘附性缓释片，考察了HPMC用量、CP用量、致孔剂种类、乳糖用量、压片用颗粒大小、介质pH等因素对释放度的影响；③以体外组织生物粘附力、药物累积释放度、制备过程得分为指标进行加权评分，应用均匀设计法配合逐步多元线性回归对生物粘附性缓释片的处方进行筛选；④以自制粘附力测定装置测定、比较生物粘附性缓释片及普通片对家兔离体胃、肠组织的粘附力；⑤采用随机交叉、自身对照实验设计，6只家犬单剂量口服葛根总黄酮缓释片和普通片600mg，以固相萃取-高效液相色谱法测定不同时间点血药浓度，以乙腈：磷酸盐缓冲液(pH2.7)(10：90)为流动相，以ODS C_(18)分析柱分离测定，248nm为检测波长，外标法测定。血药浓度经时数据以3P87药动学程序处理，以非室模型统计矩方法，计算血药浓度时间曲线下面积，由血药浓度数据读取C_(max)、T_(max)，以配对t检验对主要药动学参数进行均数的差别检验，以方差分析和双单侧t检验进行生物等效性判定；⑥以一室模型Wagner-Nelson法近似计算药物的体内吸收分数，并与体外累积释放度进行相关性分析。 结果：①D_(101)型、D_(201)型、AB-8型大孔吸附树脂吸附叁种方法中静态饱和吸附量以干树脂计分别为113.5mg／g、133.1mg／g、133.9mg／g；静态脱吸附率分别为75.6％、66.7％、94.2％；AB-8型树脂以70％的乙醇为洗脱剂洗脱率最高，为92.4％；AB-8型吸附树脂饱和吸附-洗脱量为82.0mg／g；稳定性实验中第十一个周期总黄酮收率为91.3％，纯度为 86．0％。聚酞胺吸附及水饱和正丁醇草取法制备的总黄酮的百分含量依 次为：80．4o、74．6O、82．0o、87．0O、73．9o，产品收率依次为：59．3O、 44．2o、68．0O、35．8O、57．lO；5种方法的HPLC寸纹图谱未见明显差 别。③HPMC用量、CP用量、致JL剂种类、乳糖用量、压片用颗粒大 小、介质pH等因素对缓释片溶出有明显影响；③均匀实验结果表明 HPMC用量、CP用量是影响缓释片溶出度和粘附力的主要因素，当片 剂中 pMC用量为 10．8O、CP用量为 5．4o、乳糖用量为 43．3O、总黄 6N 用量为40．5％时为最佳处方；逐步多元线性回归结果表明生物粘附材 料正pMC与Carbopol对片剂体外释放度和粘附力影响较大，且均阻滞药 物的释放，增加粘附力；④生物粘附性缓释片与家兔离体胃、肠组织 的粘附力明显大于普通片齐］，且与肠的粘附力大于与胃的粘附力；⑤ M药浓度炯j定线性范围：17．5－2200fig．ilL“’；日内回收率为： 85＊％－117．l％，日内精密度RSD ＜ 11．6％；日间回收 率为85．2－102．9％， 日间精密度RSD ＜ 8．7％。药动学及生物利用度研究表明生物粘附性缓 释片和普通片均为一室开放模型，家犬单次月良用600mgTPF片、TPF生 物粘附片后以非室模型统计矩计算的药代动力学参数AUC。、；。、AUC卜。 分别为4430 t 998、6459 t 738、4622 t 983和75lit 1026ng·hjmL，Cm。x 分别为 1241t 247和1040 t 134 ng／mL，Tm。x分别为2＊5 t 0．61和3．83 t O．7引l，’rF生物粘附片的相对生物利用度为1引．4士37．6％。方差统计分 析结果表明生物粘附片和普通片＊＊q叫。有显着差异（尸N刀1），q；肌 也有显着差异V（0刀5X 配对t检验结果表明生物粘附片和普通片 的『r；；；、v有显着差异中m刀5八 而民。x无显着差异中叩刀5八 双单侧 t检验结果表明，两种制剂为生物不等效制剂，生物粘附片的生物利用 度约为普通片的1．5倍；⑤相关性研究表明生物粘附性缓释片体内累积 吸收与体外累积释放不相关。 结论：①五种纯化方法中，以ABE型树脂综合性能最好，适合于 葛根总黄酮的分离纯化；③均匀设计结合逐步多元线性回归的方法用 于葛根总黄酮缓释片的处方筛选，方法简便可行，按优选所得处方制 备的生物粘附性缓释片基本能够满足设计要求；③与普通片相比，生 物粘附性缓释片生物利用度提高50％，说明生物粘附技术能够提高葛 根总黄酮的生物利用度；④缓释片在?
潘兰英[2]2006年在《菊花提取物缓释片的研制及生物等效性评价》文中进行了进一步梳理本文以羟丙基甲基纤维素(HPMC),10%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇液为辅料,制备了菊花提取物(Chrysanthemum morifolium Extract,CME)缓释片,该缓释片在蒸馏水中能够持续释放12小时。建立了CME缓释片在水中的释放度UV测定方法,考察了影响CME缓释片释放的各种因素,结果表明,处方中羟丙基甲基纤维素(HPMC),10%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)均阻滞CME缓释片中药物的释放,控制处方中二者的比例可以调节药物释放速率。根据缓释片的有关参数采用正交试验,人工神经网络等方法优化了处方。 在处方优化的基础上,研究建立了CME缓释片中木犀草素和芹菜素释放度测定的HPLC法,并进行了方法学评价;研究了CME缓释片在水中的释放规律,用Higuchi方程较好地描述了CME缓释片的释放规律:Mt/M_∞=0.1937t~(1/2)+0.0376,r~2=0.9887。 为了评价CME缓释片的体内释放行为,本文建立了小型猪血浆中CME效应成分——木犀草素和芹菜素浓度测定的HPLC分析方法,并以CME普通片为参比制剂,采用二制剂双交叉自身对照试验设计,用WinNonlin4.1药动学软件进行药动学参数计算,进行了CME缓释片在小型猪体内药动学研究与生物等效性评价。结果表明,CME普通片和缓释片的AUCo-∞经t检验无显着性差异(P>0.05),生物等效性实验表明,其F值按木犀草素计(F%=AUCo-∞缓释片/AUCo-∞普通片)为88.8%,按芹菜素计为88.0%,介于80-125%之间,可认为两制剂具有生物等效性。计算了两制剂的k,Tpeak,Cmax,和MRTo-∞值。以木犀草素为指标,缓释片和普通片的k值分别为:0.116±0.039l/h和0.382±0.24l/h,Tpeak为7.00±2.1h和5.92±3.7h,Cmax分别为
唐勤[3]2013年在《“内异消”缓释胶囊的研制及其药物代谢动力学研究》文中认为目的：制备“内异消”缓释胶囊,使其药物组分阿魏酸、盐酸川芎嗪、延胡索乙素叁药均能达到缓释效果,并从质量标准、稳定性和体内缓释性方面进行评价。方法：1.“内异消”缓释胶囊的制备工艺研究考察亲水凝胶缓释辅料H、不溶性缓释辅料E及不同溶蚀性辅料(O、 M、S、G)对阿魏酸、盐酸川芎嗪、延胡索乙素叁种药物的缓释效果,筛选最佳的辅料和制备方法；在单因素考察的基础上,采用Box-Behenken设计,以复方中叁个药物2h、6h、12h的累积释放的综合评分为指标,对药物辅料比(X1)、两辅料的比例(X2)、颗粒过筛目数(X3)进行优化,最终确定“内异消”缓释胶囊的制备方法。2.“内异消”缓释胶囊质量标准研究按照药典的相关要求结合本制剂特点,从性状、装量差异、粒径、有关物质、鉴别、含量测定、释放度等方面建立“内异消”缓释胶囊的质量标准,拟定质量标准(草案)。3.“内异消”缓释胶囊的稳定性研究对“内异消”缓释胶囊进行影响因素实验、加速实验和长期稳定性实验,考察其稳定性。4.“内异消”缓释胶囊药物代谢动力学的研究采用高效液相色谱法建立了大鼠血浆样品中“内异消”缓释胶囊各组分的含量测定方法；大鼠灌胃给予原料药和缓释胶囊内容物(180mg·kg-1),定时取血,检测各时间点血浆中的药物浓度。DAS软件计算药代动力学参数,考察缓释胶囊在大鼠体内的缓释性能。结果：1.“内异消”缓释胶囊制备工艺研究确定“内异消”缓释胶囊的制备方法为：药物与辅料的比例为x,两辅料H和G的比例为y,将药物与辅料H混匀后加入到熔融的辅料G中,搅拌,混匀,冷却30min,过z目筛,装胶囊。2.“内异消”缓释胶囊质量标准研究(1)含量测定方法：甲醇-0.5%醋酸(42：58)为流动相,检测波长280nm,叁药的含量均在标示量的90～110%之间。(2)装量差异<±7.5%；(3)能通过80目和未通过60目粒径的质量小于总质量的10%；(4)药物阿魏酸在2h、6h、12h的的释放量应满足10～20%、60～70%、90～100%；盐酸川芎嗪在2h、6h、12h的的释放量应满足35～45%、60～70%、85～95%；延胡索乙素在2h、6h、12h的的释放量应满足20～30%,55～65%,80～90%。(5)有关物质采用主成分阿魏酸稀释25倍对照法,小于对照溶液中阿魏酸面积的5%；3.“内异消”缓释胶囊稳定性研究影响因素实验中湿度对胶囊的影响最大；加速实验3个月的结果显示“内异消”缓释胶囊的含量、有关物质及释放度相对稳定。4.“内异消”缓释胶囊药物代谢动力学研究(1)以香豆素为内标,流动相甲醇-0.5%醋酸(38：62),检测波长280nm,建立的体内含量测定方法,该方法稳定,系统适应性好。(2)大鼠血浆药物代谢动力学研究表明：胶囊内容物中阿魏酸、盐酸川芎嗪、延胡索乙素叁种药物的半衰期是原料药的2.31、2.53、2.62倍,达峰时间分别从0.52h延长至3.25h,从0.46h延长至2.5h,从0.69h延长至5h,表明胶囊缓释效果明显；药时曲线下面积分别是原料药的2.1、1.25和1.85倍,药物的生物利用度有所提高。结论：以H和G为缓释辅料,熔融制粒法制备“内异消”缓释胶囊,工艺操作简单,质量易控,重复性好。制得的缓释胶囊体内外均具有良好的缓释性能,提高了药物生物利用度。
参考文献：
[1]. 葛根总黄酮及其生物粘附性缓释片的研制与体内外评价[D]. 向大雄. 湖南中医学院. 2002
[2]. 菊花提取物缓释片的研制及生物等效性评价[D]. 潘兰英. 浙江大学. 2006
[3]. “内异消”缓释胶囊的研制及其药物代谢动力学研究[D]. 唐勤. 西南大学. 2013