阿来替尼一线治疗中国ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的成本效果研究
张 力1周彩存2 赵 军3 胡 洁4董晓蓉5 明 坚6
(1中山大学附属肿瘤医院 广州 510060；2上海市肺科医院 上海 200433; 3北京大学肿瘤医院 北京 100142；4复旦大学附属中山医院 上海 200032；5华中科技大学附属协和医院 武汉 430022；6艾昆纬企业管理咨询（上海）有限公司 上海 200041 )
【摘要 】目的：从全社会角度评估阿来替尼相比于克唑替尼，一线治疗中国ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的长期成本效果。方法：采用三种健康状态（无进展、进展、死亡）构建分区生存模型。临床数据、健康效用值来源于头对头的ALEX等相关临床试验、文献等。费用数据包括直接医疗费用和间接费用。结果：在30年研究时限下，阿来替尼组患者获得的质量调整生命年（QALY）为2.96 QALY，克唑替尼组为2.08 QALY，阿来替尼相比于克唑替尼的增量成本效果比为169,848元/QALY。阿来替尼组患者脑转移相关费用和进展状态相关费用显著低于克唑替尼组。结论：阿来替尼相比于克唑替尼，可大幅延长生命年并带来显著的QALY获益，有效节约脑转移和进展状态相关费用，同时其无进展状态的治疗时间延长也使得总体成本有所上涨。参考中国2018年人均GDP的3倍（193,932元）标准，阿来替尼可以被认为具有成本效果优势。
【关键词 】阿来替尼；ALK阳性；非小细胞肺癌；成本效果
1 研究背景
我国是原发性肺癌高发国家，发病率和死亡率均处世界较高水平[1]，对社会造成极大的经济负担。国家癌症中心数据显示，肺癌连年居恶性肿瘤发病和死亡人数首位，2015年新发病例约73.3万，死亡病例约61.0万[2]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌组织学类型，占肺癌总体的85%[3]，其中间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）肺癌是非小细胞肺癌的独特分子亚型，约占NSCLC发病的3%-7%[4]。
国内外指南均推荐ALK抑制剂靶向药物一线治疗ALK+ NSCLC[5-8]。全球多中心、随机、头对头的临床三期ALEX研究显示[9]，阿来替尼治疗ALK+ NSCLC患者中位无进展生存（PFS）达到34.8个月，相比克唑替尼的10.9月延长达2年，同时可更加有效地延缓脑转移的发生和进展。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2019年版）和中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019年版）均推荐阿来替尼作为ALK+ NSCLC一线治疗的“优选方案”[6,7]。
关于阿来替尼对比克唑替尼的药物经济学研究目前已有两项。Carlson 2018[10]从美国医保支付方视角分析了其成本效果，结果显示，阿来替尼相比于克唑替尼增加0.9个质量调整生命年（QALY），其增量成本效果比（ICER）值为$39,312/QALY，低于美国的可接受支付意愿范围。Guan 2019[11]从中国医疗保障系统视角评估了其成本效果，结果显示，阿来替尼一线治疗ALK+NSCLC，相比于克唑替尼多获得1.04 QALY，ICER为$52,869/QALY，超出了参考的国家三倍人均GDP支付意愿阈值。这两项研究得出不同结论，与模型结构、参数来源和各国卫生服务体系差异有关。
磁浮列车转向架分为左右两大模块,由主梁、防滚梁和电磁铁梁组成，各部分采用螺柱或焊接连接，有较多的孔和凸台，结构较为复杂。建立转向架模型时，可对其进行适当的简化，如对小孔结构填充、将螺柱连接近似为刚体连接、小凸台切除。转向架模型如图3所示。转向架结构主体采用铝合金。材料性能参数如表1所示。
已有研究仅考虑直接医疗费用，未包含间接费用相关数据，而以往研究显示，ALK+ NSCLC患者由于较高的脑转移发生率及进展后较低的生命质量等，其间接费用与社会负担较为显著[12,13]。因此，考虑间接费用将更能够综合全面评估ALK+ NSCLC治疗方案的经济价值。另一方面，随着阿来替尼有了更多临床证据、治疗模式不断更新变化，药物经济学证据也需要重新考虑，尤其需要基于不同模型设定和参数来源探讨结果的稳定性。本研究旨在从全社会角度出发，基于ALEX头对头临床研究效果数据，收集中国本土费用信息，评估阿来替尼相比于克唑替尼，治疗中国ALK+NSCLC患者的长期成本效果，为国家医保目录动态调整和专利药谈判提供新的证据参考。
2 研究方法
2.1 研究设计与模型构建
本研究基于现有多项临床研究（包括头对头的临床ALEX三期研究）的最新数据，分析了阿来替尼相比克唑替尼，一线治疗晚期或转移性ALK+NSCLC的成本效果。研究设计遵循中国药物经济学指南要求，具有良好的规范性及科学性。在临床结果方面，阿来替尼组患者生命年及QALY的增加，主要源于阿来替尼给患者带来的一线PFS显著延长及生命质量改善。在生命质量方面，ALEX研究结果显示ALK+NSCLC患者在一线治疗状态下的生命质量较优，而患者进展后的生命质量则显著下降，阿来替尼通过延长一线PFS显著提升了患者QALY值。在费用方面，阿来替尼组增加了一线PFS状态的治疗费用，但同时一定程度上节约了进展后治疗费用，而且由于阿来替尼更有效延缓脑转移的发生和进展，其脑转移相关直接医疗费用及间接费用得到显著节约。敏感性分析显示，在绝大多数情景下，阿来替尼均具有成本效果优势。
2.2 临床数据
直接医疗成本包括ALK抑制剂药品、化疗方案药品、ALK检测、支持性治疗、严重不良反应治疗、脑转移治疗相关费用；间接成本包括患者失工和照顾者失工成本。对于经药品数据库分析、文献检索等仍无法获取的成本参数，本研究开展了5位临床专家的咨询讨论进行补充，专家及相关数据来自国内在肺癌领域有丰富诊疗经验的5家三甲医院。具体费用参数见表1。
此外，考虑到阿来替尼和克唑替尼一线治疗进展后，二线治疗模式中各类治疗方式占比可能带来的不确定性，本研究增加以下两种情景分析。情景一：参考国际上已经发表的研究Carlson 2018，二线治疗模式中各类治疗比例均为基于ALEX研究中患者二线治疗方案随访跟踪结果。情景二：参考已发表的研究Guan 2019，阿来替尼组二线治疗均采用化疗方案（当前尚且无阿来替尼进展后使用其他ALK-TKI的研究），而克唑替尼组二线治疗模式中各治疗方案的比例参考临床专家咨询数据。
患者二线、三线治疗方案的临床数据（生存或进展时间、治疗时长等）来源于一系列相关临床研究。阿来替尼二线治疗临床数据来源于ALUR三期临床研究[15]；克唑替尼二线治疗临床数据来源于PROFILE 1007三期临床研究[16]；塞瑞替尼二线治疗临床数据来源于ASCEND-5三期临床研究[17]。需说明的是，ASCEND-5研究中使用每日750mg的剂量，而本研究中塞瑞替尼费用的计算是基于其中国说明书的每日450mg，这是基于塞瑞替尼剂量优化研究（ASCEND-8）的结果[18]；ASCEND-8研究证实了塞瑞替尼450mg随餐与塞瑞替尼750mg空腹具有相似的安全性和有效性。参照临床指南推荐及专家意见，本研究中的二线化疗方案，采用培美曲塞联合顺铂治疗方案（AP方案），其临床数据来源于ALUR三期临床研究。以上三项关于ALK+NSCLC二线治疗方案的临床研究，均显示二线治疗采用ALK抑制剂或化疗方案（AP方案），对于患者PFS有显著差异，而对于患者OS均无显著差异。三线最佳支持治疗方案的临床数据，来源于Ou 2014[19]。
2.3 成本数据及健康效用值
阿来替尼和克唑替尼一线治疗临床疗效数据来源于ALEX研究[9]，长期的临床转归生存函数来源于对K-M曲线的拟合和外推，考虑的分布函数包括Exponential, Weibull,Log-normal, Gamma, Log-logistic,Gompertz, KM with Exponential tail等，最终选取的拟合分布函数，根据拟合优度（贝叶斯信息准则，BIC）、以往发表的研究及临床专家的反馈进行确定。PFS生存曲线和总生存期（OS）生存曲线外推函数分别确定为KM with Exponential tail[14]和Exponential[10]，脑转移进展曲线外推函数为Log-normal[10]。模型中无进展状态到死亡的概率假设为自然死亡率。
图1 模型架构
注：＊研究组二线不使用阿来替尼，对照组二线不使用克唑替尼
表1 成本和健康效用参数的模型输入
本研究考虑药品慈善援助方案。对于阿来替尼，患者自费满5盒后（每盒150mg*224粒），最多可获得8盒援助药品，此后每次全额自费满4盒后，均可再获得最多9盒援助药品。塞瑞替尼在2018年被纳入医保目录后仍然提供相应慈善援助方案，患者连续服药满5盒后（每盒150mg*150粒），可获得持续援助药品直至疾病进展。
ALK检查的费用根据PCR、FISH和IHC三种检查手段的单价和使用比例计算得到，单价来自于上海市医疗服务价格（2017版）[20]，使用比例通过临床专家咨询获得。不良反应费用考虑了至少某个治疗手段发生率在3%以上的10种不良反应，发生率来源于相关临床研究，单次不良反应治疗费用来自于临床专家咨询。脑转移治疗费用根据中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)[21]及调研医院的实际治疗情况和费用进行估算，其中局部治疗方法包括手术治疗、立体定向放射治疗(SRT)、全脑放疗(WBRT)、以及SRT联合WBRT，其他费用包括检查检测及对症治疗等相关费用。间接成本主要包括患者本人误工费用及照顾者相关费用，主要考虑患者发生脑转移前后的差异。这是因为基于中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)、临床专家咨询意见，对于ALK+NSCLC患者而言，脑转移对生命质量、劳动能力、家属照顾有非常关键的影响，其影响高于疾病进展的影响。健康效用值参数来源于ALEX研究及相关文献。本研究对健康效用及成本均采用5%的贴现率。
基于ALEX研究中患者二线治疗方案随访跟踪结果，并根据临床专家咨询的调整意见，在本研究中，阿来替尼组患者在一线PFS进展后，二线治疗接受塞瑞替尼、克唑替尼、化疗方案治疗的比例分别为10%、3%和88%；而克唑替尼组患者在一线PFS进展后，二线治疗接受塞瑞替尼、阿来替尼、化疗方案治疗的比例分别为18%、44%和38%。
基本情景结果见表2。阿来替尼组患者累计获得2.96 QALY，克唑替尼组患者累计获得2.08 QALY，阿来替尼组多获得0.88 QALY，其中在无进展生存状态多获得1.02 QALY。阿来替尼组总费用比克唑替尼组高出148,671元。在各项费用中，阿来替尼组一线PFS费用高于克唑替尼，而进展后治疗费用及脑转移相关费用（直接费用和间接费用）低于克唑替尼，分别降低57%和26%。阿来替尼一线治疗中国ALK+ NSCLC，相比于克唑替尼的增量成本效果比（ICER）为169,848元/QALY。参考WHO推荐的三倍人均GDP为支付意愿阈值，阿来替尼在当前价格及慈善赠药方案下，ICER值低于2018年中国三倍人均GDP阈值（193,932元），可以被认为具有成本效果优势。
2.4 敏感性分析
单因素敏感性分析的参数变化范围主要来源于相关研究结果、95%置信区间或±20%变化。其中对于靶向药物药品价格，由于克唑替尼和塞瑞替尼均于2018年10月以较大的降价幅度进入医保，短期内价格变幅可能较小，因此对于靶向药物的价格变动范围设置为-10%。
依照知识社会学的理论，知识是社会生活的产物，知识的产生与发展实际上与社会文化有着紧密的联系。哈贝马斯所处的时代背景是晚期资本主义社会，在其中，两股现实潮流的兴起成为了哈贝马斯科学技术意识形态论的现实背景。
概率性敏感性分析结果见图3。以中国人均GDP的3倍（193,932元）作为支付意愿阈值时，在大多数情境下，阿来替尼具有成本效果优势。在3倍全国人均GDP的支付意愿阈值情景下，阿来替尼具有成本效果优势的概率为61%；如果以北京市人均GDP的3倍（420,633元）作为支付意愿阈值，阿来替尼具有成本效果优势的概率为98%。随着社会平均支付意愿的提高，阿来替尼具有成本效果优势的概率也会相应提高。
3 研究结果
3.1 基本情景结果
公募体育基金会受体育行政部门的主导，更倾向服务于体育系统的教练员、运动员以及体育部门直接管理的各运动项目。例如，国家体育总局主管的中华全国体育基金会就十分重视教练员、运动员的培养和保障及各运动项目的发展等问题，主要设立的公益项目有运动员保障专项资金，优秀运动员伤残互助保险，国家队老运动员，老教练员关怀基金，退役运动员创业扶持基金及乒乓球、篮球、登山运动、健身气功等运动项目专项基金。非公募体育基金会因其独立性、灵活性较强，服务对象主要为社会性较强的体育公益活动、体育公益宣传、体育赛事支持、群众体育开展、体育产业等[3]。
3.2 敏感性分析结果
单因素敏感性分析结果见图2。其中阿来替尼及克唑替尼药品价格、单日平均工资及非脑转移患者可工作的比例等是ICER的主要影响因素，但是在绝大多数参数变化下，ICER仍低于2018年中国三倍人均GDP阈值。情景分析显示，在情景一时ICER为192,895元/QALY；在情景二时ICER为154,791元/QALY。
研究还采用了蒙特卡洛模拟的概率性敏感性分析。发生率参数主要采用Beta分布，成本及医疗资源利用参数主要采用Gamma分布，健康效用值参数主要采用multivariate normal分布。概率性敏感性分析进行重复抽样1000次，计算两种不同治疗方案基于每次抽样的增量成本效用比值（ICER）。
表2 基本情景结果
4 讨论
本研究基于全社会视角构建了分区生存模型，模型循环周期设为1周，模型结构包括无进展、进展及死亡三种状态。考虑到患者平均年龄（ALEX研究中为55岁）及生存时间，另外参考英国NICE关于阿来替尼的HTA评估报告[14]，本研究采用30年的研究时限。两组方案的治疗路径参照了2019年美国NCCN指南和2018版中国原发性肺癌诊疗指南的建议，具体见图1。
当前已发表的ALK抑制剂药物经济学研究中，有研究显示，克唑替尼在存在慈善援助方案的情景下，在中国相比标准化疗方案（培美曲塞+顺铂）具有成本效果优势[27,28]。在直接对比阿来替尼与克唑替尼的研究中，Carlson 2018[10]的模型架构与临床数据来源与本研究一致，因而结论也有相似之处。Guan 2019[11]与本研究均是在中国地缘环境下的研究，但是二者在研究视角、模型结构、PFS曲线外推方式选择等方面存在差异，因而其费用分析结果与本研究存在些许差异，然而二者的效果分析结果较为一致，均显示阿来替尼给ALK+ NSCLC带来非常显著的生存年延长及新增QALY。以上研究从不同方面评估了阿来替尼等ALK抑制剂的成本效果，为决策者提供更全面的证据参考。
如果GB/T 17281-2016中规定的方法是和GB/T 13610-2014中所规定的方法一起使用，应把GB/T 13610-2014得到的未归一化结果与GB/T 17281-2016得到的结果相结合，体现在一个测试报告中。戊烷作为架桥组分时，样品气中碳数为n(6≤n≤16)的i组分摩尔分数按式(4)计算。
本研究的优势之一是作为首篇研究对ALK+NSCLC患者脑转移相关费用的估算，包括直接医疗费用和间接费用。ALK+NSCLC患者诊断时约30%具有脑转移[12]，治疗过程中脑转移发生率60%-90%[12,29]，ALK+患者脑转移发生率为26.5%，明显高于ALK-患者的16.5%[30]。肺癌脑转移确诊后，患者各类症状负荷明显增加[31]，其社会、心理和生理功能显著降低，其生活质量EQ-5D得分仅约0.52，显著低于其他部位转移患者（如骨转移、对侧肺转移、肝脏转移等）[13]。可见，相比于其他类型的NSCLC，ALK+NSCLC患者的脑转移发生率更高，预后更差，医疗花费也相应更多。关于ALK+NSCLC患者脑转移相关费用，美国一项研究回顾性地分析了医保数据[32]，发现相比于未发生脑转移患者，平均每位发生脑转移的患者每月新增费用为$6,029。然而在我国，尚未发现有研究针对肺癌患者脑转移的相关费用进行报道。本研究分析发现我国脑转移肺癌患者，相比于未发生脑转移，每年需增加直接医疗费用约33,621元，增加患者失工及照顾者等间接经济负担约80,842元（退休前）或33,040元（退休后）。关于脑转移费用的估算，不仅强化了成本效果分析结果的完整性和可靠性，同时为肺癌脑转移患者的经济负担研究作出了良好补充。
由于从更加广泛的角度考虑了疾病及脑转移带来的相关费用和社会负担，本研究结果对于ALK+NSCLC治疗领域的医保决策具有新的重要参考意义。随着价格谈判成为国家医保目录更新的重要机制之一，药物经济学证据作为价值考量的重要性不断加强，受到医保决策者及业界的重视。另一方面，由于晚期肿瘤药治疗对象是处于生命终末期的患者，因此在医保准入决策应用中，对于支付意愿阈值的探讨有特殊意义。以英国为例，其针对一般药品的支付意愿阈值为2-3万英镑，但针对生命终末期治疗药物就采取了特殊的管理，支付意愿阈值可达4-5万英镑。如果我国社会对于生命终末期治疗药物有更高的支付意愿，则关于经济性价值的探讨则需要相应调整。科学合理的经济学评估及其证据应用是实现循证决策的重要一环，然而肿瘤患者可及性的不断提高，还需要科学地评判药品效益、设定合理的支付阈值，同时确保医保基金可承受。
母猪的妊娠期为110～117天。妊娠母猪饲养管理对受精卵授精、胚胎的正常生长发育、产仔数多少、仔猪成活率、仔猪初生重、日增重、泌乳力和下一周期发情配种有直接或间接的影响。所以，为获得数量多、初生重和健壮的仔猪，防止母猪流产，必须加强妊娠母猪饲养管理。不同类型、不同生产阶段的妊娠母猪，对营养的需求也不同。如初产的青年母猪要保证其本身的正常生长发育的营养需要，对于妊娠后期，为保证哺乳期的泌乳，应有良好的膘情。因此，掌握好饲养技术，运用得当，可节省饲料，又可满足营养需要。要根据不同情况区别对待，采用相应的饲养方式。
本研究也存在一些局限性。第一，ALEX研究中阿来替尼组和克唑替尼组的OS数据，由于随访时间尚短，尚未成熟（后续会继续随访并更新OS数据）。因此，我们基于拟合优度和专家建议，选择了相应的外推方式，对OS数据进行拟合和外推。第二，由于缺乏阿来替尼一线进展人群后续治疗中使用塞瑞替尼、克唑替尼和化疗的临床数据，本研究中使用的数据分别来源于ASCEND-5、Profile 1007和ALUR研究。由于此三项临床研究中纳入的人群在一线接受的是克唑替尼或含铂化疗，因此使用此数据也可能存在一定的不确定性。第三，本研究基于的国际多中心ALEX临床研究纳入的患者不单纯是中国患者。不过阿来替尼对于中国及亚洲患者人群的生存获益在后续的ALESIA研究[33]中得到了证实。最后，由于数据可获得性不足，本研究中部分模型参数来源于临床专家咨询，对此，我们运用了敏感性分析以评估不同情景下的成本效果分析结果。总体而言，仍需要进一步的相关研究及真实世界证据来验证本研究结果，为临床和医疗保险决策提供更加全面的证据。
政府部门、社会各界对高校在教学、科研等方面日常运行效果和预算执行结果的关注，凸显了高校决算报表质量的重要性。尤其是在当前政府会计改革中，必须充分考虑高校运行发展的规律以及各方面对会计信息的特殊要求，妥善处理政府会计准则体系与现行制度之间的衔接，才能提高高校决算报表信息质量，满足广大利益相关者对信息的需求。本文以广西高校为例，通过问卷调查和实地访谈，结合实践工作，对部门决算编制、公布、使用过程中存在的问题进行区内外比较分析，提出提升高校决算报表信息质量的解决措施，以促进部门决算工作质量再上新台阶，更好地服务于广西社会经济的发展。
图2 单因素敏感分析飓风图
图3 概率性敏感性分析散点图
5 结论
本研究从全社会角度，评估了阿来替尼相比于克唑替尼，一线治疗中国ALK+NSCLC患者的成本效果。阿来替尼给患者带来突出的临床获益（显著延长无进展生存、有效延缓脑转移发生和进展），可有效延长中国患者生存期并提高生命质量。基于阿来替尼上市价格及慈善援助方案，阿来替尼相比克唑替尼的增量成本效果比为169,848元/QALY，参考WHO提及和学界广泛参考的三倍人均GDP支付意愿标准，阿来替尼可以被认为具有成本效果优势。阿来替尼通过国家医保谈判被纳入医保目录之后，有了进一步的价格调整，这将进一步加强阿来替尼的成本效果优势。另一方面，国际社会对于肿瘤治疗药物等特药通常有比普药更高的支付意愿，而我国如何设定合理的支付阈值，仍需更多的本土探索和国际经验借鉴。
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Cost-effectiveness Study of Alectinib Compared with Crizotinib in First-line Treatment for ALK Positive Advanced NSCLC in China
Zhang Li1, Zhou Caicun2, Zhao Jun3, Hu Jie4, Dong Xiaorong5,Ming Jian6(1Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, 510060; 2Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai,200433; 3Beijing Cancer Hospital, Beijing, 100142; 4Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200032; 5Un ion Medical College Hospital, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan,430022; 6IQVIA Solutions Enterprise Management Consulting (Shanghai) Co.Ltd, Shanghai, 200041)
【Abstract】 Objectives: To evaluate the long-term economic benefits of Alectinib versus Crizotinib in fi rstline treatment for ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) from a China societal perspective. Methods:A cost-utility model was developed using partition survival methods and three health states. Survival data and utility values were derived from ALEX trial. Cost inputs were estimated from literature, publicly available price references,and key opinion leader interview. Results: In a base case of 30-year lifetime horizon, Alectinib was associated with 2.96 quality-adjusted life years (QALYs), while Crizotinib was associated with 2.08 QALYs. Alectinib had better health outcome and marginal cost increase, yielding an Incremental cost-effectiveness ratio of 169,848 CNY/QALY. Cost during post progression survival and central nervous system-related costs were considerably lower with Alectinib. Conclusion: In comparison with Crizotinib, Alectinib significantly improved progression free survival and provided considerable incremental QALYs with its marginal cost increase being reflective of longer treatment duration in the PFS state. From a China societal perspective, Alectinib may be considered as a cost-effective therapy for the fi rst-line treatment of ALK+ NSCLC patients.
【Key words】 Alectinib, ALK positive, non-small cell lung cancer, cost-effectiveness
【中图分类号 】F840.684 C913.7
【文献标识码】 A
【文章编号】 1674-3830 （2019） 12-56-7
doi: 10.19546/j.issn.1674-3830.2019.12.012
【收稿日期】 2019-05-20
【作者简介】 张力，中山大学附属肿瘤医院教授，主要研究方向：肺癌和鼻咽癌等实体瘤的化学治疗、靶向治疗、多学科综合治疗以及晚期癌症的姑息治疗。
通讯作者： 周彩存，Email：caicunzhoudr@163.com。
（责任编辑：廖占力）
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