济宁医学院 山东济宁 272067
摘要：脑卒中具有较高的致残性，且死亡率高，随着医学技术的不断进步对脑卒中的探究不断深入，脑卒中后血管再生对脑神经功能的恢复具有十分重要的临床意义。了解脑卒中后血管再生的原理及机制可为临床治疗脑卒中疾病提供一定的理论指导。
关键词：联合康复治疗；脑缺血；血管再生；作用
引言
脑卒中是临床常见病、多发病，容易复发，且具有较高的致残性，预后差。其造成的死亡和残疾为发展中国家带来了沉重的经济负担。康复治疗是脑卒中后促进功能恢复的主要措施之一，目前许多研究已发现，联合康复治疗对脑卒中后各种功能障碍的恢复具有显著改善作用。因此，病人可以通过运动功能的训练、行为学的训练、针灸治疗和丰富的音乐、环境刺激等来促进血管再生，进而加快脑卒中的恢复。本文对脑卒中的联合康复治疗作用及可能机制作一综述。
1.血管再生的原理
脑卒中是导致人类残疾和死亡的主要病因之一，血管再生对脑卒中的康复具有十分重要的意义。人们对血管再生促进脑卒中患者的康复的探究不断深入，血管再生的原理也逐渐清晰。血管再生指的是在某些生理或病理情况下，机体通过分化的内皮细胞激活，趋化移动，增值，细胞外基降解，新管腔形成，从而形成新的毛细血管的过程。有学者通过小鼠脑梗死模型，利用共聚焦显微镜，观察其微血管的变化，发现随着脑缺血时间的增加，局部新生血管也随之增多。再利用cDNA芯片技术，研究其脑梗死模型，发现血管再生除了在形态上有改变之外，缺血区血管源性蛋白不断增多，这些蛋白能够促进血管的生成[1]。血管再生的促进因素是多方面的，血管内皮系统、血管外基质、蛋白水解酶系统、血管生成生长因子以及血流的剪切应力、内皮祖细胞的生成和增殖等均与血管再生有密切联系，提高内源性血管再生率，可加快脑缺血后神经恢复[2，3]。
2.脑缺血后血管再生的调节作用
在生理状况下，脑内血管相对稳定，脑缺血后脑内血管平衡被打破，多种促血管生长因子合成增加，主要包括血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF），脑源性神经营养因子（BDNF）等，这些因子可以在一定程度上有助于促进缺血脑组织的血管再生，为受损神经元提供血供，有助于神经功能恢复，改善缺血区环境，加快脑缺血的恢复速度。
2.1血管内皮生长因子（VEGF）
动物和临床研究表明，急性缺血缺氧能刺激缺血区血管再生VEGF和VEGFR在众多血管生长因子中作用最强、特异性最高[4]。在脊椎动物当中，VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（PIGF）。血管内皮生长因子受体又可分成酪氨酸激酶型受体和非酪氨酸激酶受体。酪氨酸激酶型受体又包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-1、VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，由此可见与缺血区血管形成有关，VEGFR-3主要表达在淋巴细胞内，帮助淋巴管内皮增生，加快脑卒中后血管再生速度[5]。非酪氨酸激酶受体包括neuropilin-1（NP-1）和neuropilin-2（NP-2），协同VEGF-R功能。脑缺血以后，VEGF由于受到低氧诱导的影响，出现基因调控表上升的情况，第4天之后达到顶峰，10天之后呈正常水平。所以，VEGF的用药时间以及方法都会给脑梗血管再生带来一定的影响。有研究表明，大鼠在脑缺血后的1小时内静脉注入VEGF，可以提高血管的通透性；如果在脑缺血后48小时用药，会促进血管的再生。局部脑室注射人重组VEGF165在10天之后发现大鼠脑内微血管的密度急剧增加，缩小了脑梗死的范围，20天后发现VEGF通过提升微血管周细胞覆盖率，进而保证血脑屏障的完整性，使得缺血半暗带不会流失，加快脑梗死灶血流的恢复时间。另外，血管内皮生长因子还可以利用Bax的表达和增强Bcl-2的表达，在一定程度上减少神经细胞的死亡，以便保护脑梗死后皮质，海马以及小脑细胞的神经性再生作用。综上所述，出现脑缺血症状之后，可以利用VEGF来促进血管和神经的发生，维护脑内缺血神经元，提升神经轴的可塑性，从各个方面加快血管再生的恢复速度。
2.2成纤维细胞生长因子（FGF）
成纤维生长因子是一种多肽分子，目前一共有23个成员，它们能够在很大程度上促进成纤维细胞的有丝分裂，加快血管再生的速度。其中成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2分别属于酸性和碱性，又称为酸性成纤维生长因子和碱性成纤维生长因子。成纤维细胞生长因子1能够加快血管生成的速度，而成纤维细胞生长因子2的主要作用是当脑缺血出现问题时，会促进FGF的分泌，FGF作用于缺血的血管壁，促进血管内皮生长因子的表达，从而促进神经元轴突的生长，加强修复力。成纤维细胞生长因子的信号通路可以维持血管的完整性，防止内皮细胞血管出现崩解的现象。
2.3脑源性神经营养因子（BDNF）
脑源性神经营养因子是体内含量最多的神经营养因子，它与酪氨酸激酶B结合发挥作用，可增加突出可塑性，促进神经发生，尤其是海马的神经发生。据研究成果表明，在脑缺血后，提升脑内神经营养因子水平对神经元损伤的修复与再生起重要作用。脑源性神经营养因子能够提高神经功能的恢复速度，并和血管神经单元有着紧密联系，且能够促进神经干细胞的增殖分化。另外，脑源性神经营养因子在血管内皮生长因子中具有调节和诱发内皮细胞血管再生的作用。且脑源性神经营养因子的表达对脑缺血再灌注损伤起保护作用。
3.脑缺血后血管再生的治疗方法
3.1血管生长因子和促红细胞生成素的应用
在成人和啮齿动物的脑组织内，缺血低氧的条件能够促进新生血管的生成，促红细胞生成素（EPO）在正常的脑组织中的表达水平比较低，在缺氧的情况下，EPO可以通过血脑屏障，作用于缺血区，促进血管再生、最大限度的加快脑血流的恢复速度[6]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆现阶段，大剂量静脉注射重组人EPO在治疗脑梗死1期和2期的过程中，相继完成了实验，虽存在一定的缺陷，但仍是一种有前景的临床开发药物。在脑缺血动物模型中，粒细胞集落刺激因子可加快血管再生，促进骨髓源性内皮细胞的血管形成，丰富血供，最大程度上缩小梗死灶的范围。有国外学者通过组织工程技术把血管内皮生长因子植入到小鼠的脑梗死区，通过血管内皮生长因子促进周围血管的发生，改善神经功能。随着医学科技的不断进步，多种血管生成因子联合生物材料有望成为治疗脑卒中的新方法，为脑卒中患者的治疗提供新思路。
3.2干细胞的应用
干细胞在多学科中均得到较好的应用，在血管再生领域内，干细胞可通过分化为内皮细胞和基质细胞等，并不断分裂增殖，为血管的再生提供材料基础。血管再生的涉及范围非常广，特别是内皮细胞和基质细胞，它是新生血管的基础。
有学者报道了骨髓间质干细胞对神经系统具有较好的保护作用，单具体机制尚不清楚[7，8]。胡炜等通过小鼠实验，证实了骨髓间质干细胞能够分泌许多血管活性生长因子，促进血管新生，改善神经功能[9]。王飞等，也通过大鼠实验证实了移植骨髓基质干细胞可通过增加VEGF和血管内皮生长因子受体表达促进血管再生的作用促进神经功能的恢复[10]。高凤娟等，通过对目前文献的荟萃分析，得出了干细胞具有免疫正调节能力，和细胞替代功能，可与体内细胞相互作用，改善机体细胞的生理功能的结论[11]。通常情况下，移植自体干细胞的入脑转分化的能力较低，治疗结果替代不了损伤细胞。而是利用缝隙连接信号来刺激脑内神经元，调节血管再生功能。
3.3利用他汀类药物
他汀类药物属于胆固醇抑制剂，作用在大鼠脑缺血损伤模型中，诱导缺血边缘带血管的发生，通过诱导内源性血管生成因子，促进血管生成，从而加快脑缺血后神经功能的恢复。有研究表明，他汀类药物在血管再生中具有双向剂量的依赖性，使用剂量较低，就有促进血管生成的作用，使用剂量较高，则出现抗内皮细胞血管的生成，表现出血管生成的作用。综上所述，他汀类药物对脑卒中后血管再生具有一定的作用。
3.4运动训练
运动疗法是以中枢神经系统可塑性为基础发展起来的一种康复治疗技术，是指利用器械、徒手或患者自身力量，通过某些运动方式（主动或被动运动等），使患者获得全身或局部运动功能、感觉功能恢复。除此之外，训练方法在动物实验和临床实践中证明运动训练能促进血管再生，运动训练不但能加快患侧肢体功能的恢复和提高心血管适应性，而且能促进神经的发生，维护脑内缺血神经元。卒中后运动训练模式当前国内采用游泳、行走、滚筒、网屏、平衡木训练等方法。
3.5跑台训练
跑台训练是目前国际最常用的卒中后运动模式，我们发现跑台训练在促进血管再生时可以 克服其他运动训练手段的不足，更精准细致的控制运动量。跑台训练促进血管再生的机制与上调血管生成素-1（angiotensin-1，Ang-1）、血管生成素-2（Ang-2）及血管内皮生长因子（vascular en-dothelial growth factor，VEGF）的表达有很大关系[12]。可以引进电动跑台动力装置，使运动量采取缓慢增强的适宜运动，，通过长时间的观察，发现该运动强度不会出现其他影响实验结果的情况。跑台训练能促进脑卒中后神经血管再生，缓解各方面的功能障碍与不足，是行之有效的一种康复手段。
结语
综上所述，伴随着现代医学的不断发展，越来越多新兴的康复理念和联合康复治疗方法对临床脑卒中疾病的治疗可提供依据。联合康复治疗方法对脑缺血后血管的再生具有确定的促进作用，从而提高脑缺血后神经功能损伤的修复作用，为脑卒中的治疗奠定了的基础。我国的康复治疗学起步较晚，发展势头迅猛，随着各种理念和技术的探究和发展，有望为进一步提高脑卒中康复的效果提供支持。
参考文献：
[1]韩军良.脑缺血损伤后血管再生的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2015（2）；193-194
[2]谢宸宸，罗勇. 内皮祖细胞在缺血性卒中后血管再生中的作用[J]. 中国卒中杂志，2014，9（10）：869-873.
[3]江基尧.内皮祖细胞在缺血性脑血管疾病治疗中的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2015（14）；130-131
[4]张海涛.血管内皮生长因子在脑缺血再灌注损伤中的作用研究进展[J].疑难病杂志，2016（7）；756-758
[5]梁可可，赵建华，时雅辉，宋金玲，陈晓倩. 缺血后处理对大鼠脑缺血再灌注损伤及微循环障碍的改善作用[J]. 医药论坛杂志，2017，38（07）：5-8.
[6]符明昌，周莲，郑志昂. 缺血性脑卒中患者血清Hcy、EPO、CIMT水平的变化及其意义[J]. 基因组学与应用生物学，2017，36（08）：3291-3296.
[7]马娇，张雪梅. 骨髓间充质干细胞治疗脊髓损伤的分子机制[J]. 脑与神经疾病杂志，2016，5（2）：117-119.
[8]张文学，江荣才，张建宁. 骨髓间充质干细胞诱导血管内皮祖细胞治疗大鼠创伤性脑损伤[ J]. 中华创伤杂志，2015，31（11）：1014-1019.
[9]胡炜，刘俊，江建，杨枫. 骨髓间质干细胞对大鼠脑损伤后血管再生的影响[J]. 中南大学学报（医学版），2016，41（05）：489-495.
[10]王飞，朱有厚，吴一芳，刘宁涛，海舰，沈峰，潘庆刚. 骨髓基质干细胞移植对脑损伤大鼠神经行为学和血管再生的影响[J]. 脑与神经疾病杂志，2014，22（05）：371-375.
[11]高凤娟，高山峨，陈旭，孙剑，王俊怡. 干细胞治疗缺血性脑卒中的抗炎效应[J]. 中国组织工程研究，2017，21（25）：4088-4093.
[12]郑庆平，胡永善，白玉龙，孙莉敏，朱大年，崔晓，贾杰. 康复训练对脑缺血损伤大鼠血管生成素的影响[J]. 中国康复医学杂志，2007，（03）：193-196+192.
注：基金项目：济宁医学院2016年大学生创新训练计划项目（cx2016004）
论文作者:邢筱莉1,吴熙瑞2,马彦江3,夏明邦4,魏政委5,
论文发表刊物:《健康世界》2017年21期
论文发表时间:2017/12/25
标签：血管论文; 内皮论文; 细胞论文; 生长因子论文; 脑卒中论文; 干细胞论文; 神经论文; 《健康世界》2017年21期论文;