1.内蒙古医科大学 内蒙古呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学第三附属医院 内蒙古包头市 014010
摘要：微小RNA（microRNA or miRNA or miR）由20-24个核苷酸（nucleotide，nt）组成的短小非编码RNA。研究发现miRNA广泛存在于各生物体中，参与人类包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展。近年来发现miRNA家族成员miRNA29与肺癌、胃癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生发展、侵袭、转移以及预后等密切相关。本文将概述miRNA29与这些肿瘤的发生、预后关系、调控机制等。
关键词：恶性肿瘤；miRNA；机制；miR-29
Abstract：MicroRNA or miRNA or miRs A short，non-coding RNA consisting of 20-24 nucleotides（nt）. It is reported that miRNAs are widely existed in various organisms and participate in the development of a variety of human’s diseases including tumors. In recent years，miRNA29s have been found to be closely related to the development，invasion，metastasis and prognosis of malignant tumor such as lung cancer，gastric cancer，breast cancer，leukemia，ovarian cancer，cervical cancer and so on. This article will outline miRNA29 and the occurrence，prognosis，regulatory mechanisms of these tumors.
Key Words：malignant tumor；miRNA；mechanisms；miR-29
一、前言
MiRNA是广泛存在于真核生物体中的一组内源性非编码单链小分子RNA，是一类长度为20-24个核苷酸的小分子RNA，通过各种机制与靶mRNA配对，从而在翻译水平负性调节基因表达。MiRNA主要通过完全结合或部分结合目的基因的3’端非编码区（3’-untranslatedregion，3’-UTR），在转录后水平促进靶基因mRNA的降解或抑制蛋白质翻译而负调控目的基因表达，参与调控细胞的发育、分化、转移和凋亡。MiRNA参与调控不同的生物进程，包括早期胚胎发育、细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡、细胞死亡、脂肪代谢甚至肿瘤发生、发展和侵袭转移等[1-3]。MiR-29家族成员种子序列相通，在序列上相似性极大，其靶基因存在大范围重叠[4]。MiR-29在恶性肿瘤发生过程中多表达异常，在肿瘤发生、发展、侵袭、转移等过程中发挥重要作用，其在恶性肿瘤各阶段作用机制的研究在肿瘤的防治均显示出潜力，本文分别就其与这些肿瘤关系的相关研究进展进行综述。
二、MiR-29与恶性肿瘤的关系
1、miR-29与乳腺癌
MiR-29在乳腺癌中的表达同miR-29分子类型、乳腺癌表型、激素受体表达、侵袭和转移等相关[5-9]。有研究表明miR-29可以影响靶基因的表达而促进乳腺癌侵袭和转移[10-11]，但目前也有研究与之相悖，认为miR-29影响靶基因的表达抑制乳腺癌侵袭和转移[12-14]，考虑因miR-29靶基因较多，且关于miR-29侵袭乳腺癌机制研究较少，已研究的各机制的相关性及相互作用机制不明确所致。另有研究发现miR-29可通过影响重要信号通路并调控多个关键分子的表达而参与到乳腺癌干细胞的产生和维持[15-16]，明确miR-29在此过程的作用有助于加深对乳腺癌干细胞理论的认识，进一步了解在miR-29作用于具有自我更新、多向分化、高成瘤性、高侵袭性等特点的乳腺干细胞参与乳腺癌发生发展、侵袭转移的作用机制。MiR-29通过调控抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2的表达并需要通过一种p53依赖性的方式影响凋亡过程[17-18]。目前miR-29参与乳腺癌发生、浸润、转移等，研究在多方面取得进展，但是仍还有很多科学问题有待解决：如具体调控机制为何，他们在乳腺癌各阶段表达的关系，如何将miR-29作为诊治乳腺癌的有效靶基因等。
2、miR-29与肺癌
国内外文献报道miR-29的表达在肺癌组织中下调[19-20]。MiR-29在肺癌中的表达同miR-29分子类型、肺癌分型、侵袭和转移等相关。K.V. Pandit等研究发现miR-29a在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞和组织中呈低表达[21]。国内在肺鳞癌及肺腺癌研究中发现miR-29b在肺鳞癌及肺腺癌组织中的表达显著下调，为患者预后的独立影响因素[22-23]。MiR-29也可通过调节表观遗传修饰参与肺癌的发生发展。FabbriM等[24]研究发现miR-29家族通过靶向DNA甲基转移酶3A和3B（DNMT3A和DNMT3B）来逆转肺癌中的异常甲基化，miR-29家族成员的表达与肺癌中的DNMT3A和DNMT3B表达负相关，并且下调两种酶的表达水平，miR-29靶向DNMT3A和DNMT3B表明miR-29的表达有助于癌症中的DNA表观遗传修饰。Rothschild等[25]研究显示，miR-29b在肺腺癌中参与调控Src-ID1信号通路，且是Src激酶抑制剂的一个潜在预测分子标志物。抑制miR-29可导致肺癌细胞和组织的侵袭和迁移性下降。肺鱗癌组织中高表达赖氨酰氧化酶样蛋白2（LOXL2）下调miR-29家族，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力，而沉默肺鳞癌组织中的LOXL2可以显著抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移[26-27]。Muniyappa等[28]发现，miRNA-29a通过直接或间接地与Ran（Ras类原癌基因之一）基因结合，在转录后水平调节其表达，显著降低NSCLC细胞的侵袭性。肿瘤组织中TGF-β可以下调miR-29家族表达，增加肿瘤细胞的细胞外基质，进一步增强肿瘤细胞的迁移能力[29]。MiR-29也可为肺癌预后的独立因素。姜学东等[22]研究发现miR-29b的表达水平与患者生存期正相关，miR-29b低表达的患者生存期较短。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆已有相关研究证实胰岛素样生长因子（IGF1）在多种类型的恶性肿瘤高度表达，如结直肠癌、前列腺癌和肺癌等[30-32]。胰岛素样生长因子（IGF1蛋白在肺鳞癌组织中的表达量明显高于癌旁正常组织，通过散点图分析，发现miR-29b的低表达与IGF1蛋白高表达之间存在显著地负相关关系，提示，在肺鳞癌组织中miR-29b与IGF1表达可能存在相互作用。赵明等[33]研究发现miRNA-29a表达和非小细胞肺癌患者预后密切相关，是独立的预后因子。以上研究表明，miR-29可通过多种途径调节肺癌细胞的生长、增殖和凋亡等。然而，miR-29在肺癌中的具体作用机制仍有待进一步探索验证。
3、miR-29与胃癌
miR-29在胃癌组织中呈低表达，表达水平与miR-29分子类型相关。陈凌等[34]研究发现胃癌组织内miR-29的显著性低水平表达，伴淋巴结转移的胃癌患者相对高于无淋巴结转移组，miR-29表达与胃癌患者的年龄、性别及肿瘤分化程度无关。MiR-29低表达是肿瘤转移能力增强的一个标志。MiR-29的高表达可能在一定程度上抑制了胃癌的转移，并进而改善胃癌患者的预后。Jianan Gong等[35]研究发现在胃癌组织中，miR-29s的每个成员的平均表达显着降低，表明miR-29s可在胃癌发生发展中发挥肿瘤抑制剂的作用，miR-29s的所有成员在胃癌中被下调，并且miR-29c比作为胃癌的特征miRNA的miR-29a或29b更显着。该研究还发现CCND2和MMP2是miR-29s的潜在靶标，miR-29s通过抑制CCND2和p-Rb调节细胞周期，影响胃癌细胞侵袭力。Cdc42可以对各种刺激信号作出反应以调节细胞的生物过程，包括细胞骨架过程，细胞增殖，细胞迁移，细胞侵袭，细胞极性，细胞粘附，基因转录，膜转运等[36-40]，Nan Lang等[41]研究发现miR-29的作用类似于si-Cdc42，miR-29可以通过抑制癌基因Cdc42抑制肿瘤进展，miRNA 29可以有效抑制Cdc42及其下游分子PAK1的蛋白表达/磷酸化，从而抑制胃癌细胞的增殖，迁移，显着抑制胃癌细胞的恶性表型。Yuxuan Wang等[42]发现miR-29抑制胃癌细胞侵袭，表明miR-29水平可能与胃癌进展相关，miR-29c可以作为该s中最重要的肿瘤抑制基因。Catenin-δ被鉴定为miR-29的新靶标，并且miR-29c / catenin--δ稳态的丧失促成胃癌进展。此外，miR-29c介导的catenin-δ轴是细胞毒性药物在胃癌细胞中的化学治疗靶点。MiR-29c介导的轴的重新修饰可以用于胃癌预防的一个实用方法。以上研究说明miR-29可参与胃癌的生长、侵袭和迁移等，但具体机制仍需更多研究完善。
4、miR-29与其他恶性肿瘤
miR-29在其他恶性肿瘤中的表达也有相关。有研究发现急性骨髓性白血病（AML）和慢性骨髓性白血病（CML）中miR-29a/ miR-29b与骨髓细胞白血病序列1（Mcl-1）和B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）呈负相关，且发现miR-29a和miR-29b作或可为肿瘤抑制基因[43]。TCL1是Akt癌蛋白的共激活因子，是B细胞和T细胞中抗细胞凋亡信号转导的关键分子[44-45]。Yuri Pekarsky等[46]研究首先发现miR-29和miRNA181在B细胞慢性淋巴细胞性白血病（B-CLL）中低表达，miR-29与TCL1相互作用在侵袭性B-CLL的发病机制中起重要作用。Gong JN等[47]研究发现C-myc诱导miR-29的下调和其靶蛋白Akt2和CCND2的反应性上调，其参与调节细胞增殖和细胞凋亡，参与急性骨髓性白血病（AML）发展，并考虑AML患者中miR-29家族表达的恢复可以为AML患者治疗提供新的策略。MiR-29在卵巢癌中呈低表达，有抑制肿瘤生长的作用[47-48]。Li Yang等[49]研究发现miR-29的表达随着宫颈病变的进展呈下调趋势，并发现宫颈组织中YY1、CDK6的表达水平与miR-29呈明显负相关性，并可以诱导细胞期阻滞和细胞凋亡，提示miR-29可能是宫颈癌相关的抑癌miRNA；YY1、CDK6可能是宫颈癌相关的癌基因。邹冬玲等研究miR-29b通过作用于CCND2调节细胞周期改变，在宫颈癌中可能发挥了抑癌基因的功能。以上研究说明miR-29在多种恶性肿瘤中发挥抑癌作用，而关于miR-29在各种恶性肿瘤中的作用机制仍需进一步开展相关的深入研究。
三、小结
目前，国内外对miRNA的研究已经进入一个新的阶段，miR-29作为一个抑癌miRNA分子参与多种恶性肿瘤的增殖、凋亡、侵袭、转移等过程，且在这些恶性肿瘤的诊治疗中显示出了潜在的应用价值，可作为患者预后指标。然而，当前对miR-29的相关研究仍有很多问题有待解决，如miR-29表达的具体调控机制如何，如何抑制多种恶性肿瘤的发生、发展，miR-29作用于多种肿瘤之间是否存在共同的信号通路？有无共同作用的靶基因位点？能否用作恶性肿瘤的生物制剂？总之，随着对miR-29与恶性肿瘤关系研究的不断深入，必将为人们深入认识恶性肿瘤的发生、发展机制，以及恶性肿瘤的临床诊治提供重要切入点。
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论文作者:宫本丽1,王辉1,沈树娜2
论文发表刊物:《健康世界》2017年第10期
论文发表时间:2017/7/31
标签：细胞论文; 胃癌论文; 恶性肿瘤论文; 肺癌论文; 肿瘤论文; 乳腺癌论文; 基因论文; 《健康世界》2017年第10期论文;