1：滨州医学院，山东烟台264003 2：滨州市中心医院，山东惠民251700 3：滨州医学院附属医院，山东滨州256603
【摘要】 目的 探讨磷酸二酯酶III抑制剂米力农注射液治疗重症慢性心力衰竭的有效性临床效果以及安全性，为重症慢性心力衰竭的治疗药物的选择提供参考依据。方法 采用随机、平行对照试验方法将200 例符合纳入标准的住院患者随机分为米力农组(试验组)和多巴酚丁胺组(对照组)各 100 例。两组均应用ACEI和β受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂进行常规治疗。在此基础上，观察组患者给予米力农注射液进行治疗，连续5天。对照组给予多巴酚丁胺进行治疗，连续5天。治疗5天后进行临床疗效及观察心室收缩及舒张功能的变化情况，用SPSS 18.0进行统计分析。结果 根据 NYHA 心功能分级疗效评价，观察组患者显效率84%，有效率11%，无效率5%，总有效率95%，观察组显效率明显高于对照组（p＜0.05），根据 Boston 计分评价，观察组患者显效率33%，有效率50%，无效率17%，总有效率83%，观察组总有效率明显高于对照组（p＜0.05）；治疗后心彩指标较前均明显改善，FS、EF 、SV 用药后较用药前增加，左房前后径、左房左右径、左房上下径、左房内径、右室内径、LVEDD、LVSDD、LVEDV、LVESV 用药后较用药前缩小，两组患者治疗前后比较差异有统计学意义（p＜0.05），但两组治疗后各项指标比较差异无意义（p＞0.05），两组患者发生药物不良的比例反应无意义（p＞0.05）。 结论 在标准抗心衰治疗基础上使用米力农注射液能进一步提高慢性心力衰竭患者的临床治疗效果，不增加不良反应，安全性高。
【关键词】：米力农，多巴酚丁胺，慢性心力衰竭，左室功能，有效性，安全性。
【Abstract】Objective: Use Dobutamine Hydrochloride Injectionas the contrast group to evaluate the efficiency and safty of the use of Milrinone Injection in treating Chronic heart failure. To provide the scientific basis for evidence-based medicine for clinical drug therapy..Methods：Use a randomized, parallel comparison test method. 200 patients who met the criteria were included in the study, divided into the milrinone group (experimental group) and control group (control group) with 100 patients for each group。Patients in two groups during treatment were given the corresponding basic treatment：Conventional heart failure medications (ACEI and β-blockers and Diuretic Aldosterone antagonists), The observation group: give Milrinone Injection first to the amount of 50ug/kg 20ml normal saline diluted 5 to 10 minutes after injection per minute; then the amount of 0.5ug/kg 250ml in 10% glucose infusion, LML speed per minute intravenous drip, continuous 4hours, continuous 5days。 The control group was given dobutamine 120mg into 250ml 10% glucose infusion for 24 hours in a static point, the first hour to 2ug / kg • min speed static point, after 23 hours in 4ug / kg • min speed static point, continuous 5days。Clinical efficacy and the corresponding detection index detection after 5days of treatment. SPSS18.0 was used for statistical analysis.Results: Use NYHA cardiac function standard to evaluate the Efficency, The patients in the observation group were excellence rate was 84%, effective rate was 11%, effective rate was 5%, the total efficiency 95%, excellence rate was of observation group was significantly higher than the control group, there was statistically significant difference (P > 0.05)，According to Boston Score evaluation, The patients in the observation group were markedly effective rate of 33%, efficiency of 50%, no efficiency of 17%, the total effective rate was 83%, total effective rate of observation group is obviously higher than that of the control group, there was statistically significant difference (P > 0.05); after treatment than before heart color index were significantly improved, FS, EF, SV after treatment than that before treatment increased, left atrial diameter, left atrial diameter, left atrial diameter, on the left atrial diameter, right ventricular diameter, LVEDD, LVSDD, LVEDV, LVESV after treatment than that before treatment reduced, in two groups before and after treatment were significantly difference statistically significant (P < 0.05), two adverse reactions no statisticallysignificant difference (p> 0.05).Conclusion：Based on the standard anti heart failure treatment on the use of milrinone injection can further improve the clinical treatment effect, in patients with chronic heart failure, without increasing adverse reaction, high security.
【Key words】: Milrinone,dobutamine,chronic heart failure,Left ventricular function,efficiency,safty.
心血管疾病是一类严重危害人类生命健康安全的疾病，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure)是一种较为复杂的临床症状群，发病后患者生存率与恶性肿瘤相差无几，并且全世界范围有2千多万慢性心力衰竭患者，而且目前依然以每年200万的速度不断增加。美国心脏学会研究显示，2005年美国的心衰患者已经超过500万，以每年大于50万的速度在增长，住院心衰患者超过 100 万，相应的医疗费用高达 330 亿美元/年[1]。英国的一项研究显示，急诊入院患者中的心力衰竭的比例高达5%，而且心力衰竭在住院患者中的比例高达10%，心力衰竭就占用了英国 2%的医疗开销[2] 。国内研究都调查了我国15518 例城乡居民，结果发现心衰患病率高达 0.9%，并且随着人群年龄的增高，心力衰竭的患病率也明显升高[3]。虽然目前我国没有心衰年死亡率的确切数据，但是一项经3年的回顾性调查研究显示，慢性心力衰竭住院患者的死亡率为8.9%,明显高于其它心血管疾病患者的死亡率总和[4]，因此目前对于心力衰竭的防治已经成为我国心血管疾病领域的热点研究问题之一。近年来治疗心力衰竭的药物发展迅速，磷酸二酯酶III抑制剂仍是一种近年来临床应用较为广泛的抗心力衰竭药物。为此本研究通过观察米力农在治疗慢性心力衰竭中的临床治疗效果，用以评价米力农在慢性心力衰竭治疗中在临床疗效及不良反应情况，为慢性心力衰竭的治疗药物的选择提供参考依据。
对象与方法
1对象： 2013年03月1日至2014年04月1日,收入滨州市中心医院心内科进行住院治疗200例慢性心力衰竭患者为研究对象，
2入选标准（1）同意参加本研究，并且签署知情同意书； (2)年龄35-75岁；(3)左室射血分数≤40﹪；(3) 心功能分级符合纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ～Ⅳ级；(4)7天内未接受过同类药物治疗。
3排除标准：（1）入院后治疗前发生房颤等严重的心律失常；（2）入院后治疗前发生休克、低血压等严重的并发症；（3）伴有严重的肝肾功能损害、电解质紊乱、中重度贫血等；(4)1个月内有明确的心肌梗死、不稳定型心绞痛、严重心脏瓣膜病变、心包疾病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、未控制的甲状腺疾病、严重的肺部疾病；(5)Ⅱ度及以上度房室传导阻滞；(6)妊娠、哺乳期妇女；(7) 对试验药物过敏或禁忌者或有不适合参加实验的其它原因。按照数字表随机分组的方法将所有研究对象分为观察组和对照组各 100例 ，两组患者一般资料差异无统计学意义（p＞0.05），见表1.
4．观察指标及评分方法：两组均应用ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂及醛固酮拮抗剂进行治疗。在此基础上观察组药物：米力农注射液，由鲁南贝特制药有限公司生产，规格：5ml: 5mg, , 国药准字H10970051。对照组药物：盐酸多巴酚丁胺注射液，由上海第一生化药业有限公司生产，规格：2ml: 20mg：国药准字H310219042.2用药方法：治疗组:给予米力农注射液先以 50ug/kg用量生理盐水20ml稀释后5～10分钟注射完；然后按每分钟 0.5ug/kg的用量250ml 10%的葡萄糖中静点，以每分钟l ml速度静滴，持续4小时，连续5天。对照组给予多巴酚丁胺120mg加入250ml 10%的葡萄糖中静点维持24小时静点，第一个小时以2ug／kg.min的速度静点，后23小时以4ug／kg.min速度静点，连续5天。
1.3 观察指标：3.1 临床疗效：疗效指标及判定：① 心功能分级 NYHA：显效：患者心力衰竭症状得到基本控制或者是患者心功能提高 2 级以上的 ；有效：患者心功能提高 1 级，但是达不到的 2 级的 ；无效：患者心功能提高达不到 1 级的 ；恶化：患者心功能恶化 1 级甚至高于 1 级以上的 。②Boston 心衰计分疗效标准：显效：治疗后Boston 心衰计分减少 75%以上的患者；有效：治疗后Boston 心衰计分减少在 50%~75%的患者；无效：治疗后Boston 心衰计分减少不足 50%的患者；加重：治疗后Boston 心衰计分超过治疗前的患者；3.2 观察左心室收缩及舒张功能的变化情况：采用SonoS5500型超声仪，机械探头3.OMHZ，在二维超声指引下采用改良的Simpson氏法测定左室舒张末期直径（LVEDD）及容积(LVEDV)、收缩末期直径(LVSDD)及容积(LVESV)、心室射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)、心室充盈指标（PeakE，Peak A,左房内径）、心输出量（CO)、每搏量（SV)、心脏指数（CI)。3.3 不良反应观察：记录两组患者用药发生的不良事件，并且详细记录不良反应与药物使用的的关系、持续时间、处理过程以及不良反应的转归等。并且可根据不良反应的严重程度采取有效的治疗和处理措施，并根据情况决定是否终止试验。并且对所有出现所有不良反应的患者都应追踪观察至正常，以确保每个受试者的人身安全。
5 统计学分析：采用 SPSS18.0统计学软件包进行相关数据分析，比较对照组和观察组的一般资料有无显著差异，两组是否具有可比性。研究结果中，计量资料采用t检验，组间对比用X2检验进行统计学分析，以P<0.05认为差异有统计学意义。
结 果
1 两组一般资料比较：经过对比观察发现两组患者年龄，性别，身高，体重，体重指数（BMI），收缩压，舒张压，心率，心功能分级以及基础疾病的种类等一般资料比较均无明显的统计学差异（p＞0.05），见表1.
2 两组患者治疗后NYHA治疗效果观察：经过5天 的治疗发现观察组患者显效率84%，有效率11%，无效率5%，总有效率95%，对照组患者显效率71%，有效率17%，无效率12 %，总有效率88%，观察组显效率明显高于对照组（p＜0.05），但是两组总有效率比较，差异无明显的统计学差异（p＞0.05）见表2，图1.
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3 两组患者治疗后Boston计分治疗效果观察：经过5天 的治疗后发现观察组患者显效率33%，有效率50%，无效率17%，总有效率83%，对照组患者显效率29%，有效率40%，无效率31%，总有效率69%，观察组总有效率明显高于对照组 （p＜0.05），见表3，图2.
4 两组左心室收缩及舒张功能情况：经过观察发现两组治疗前左房前后径、左房左右径、左房上下径、右房内径、LVEDD、LVSDD 、SV、LVEF 、LVEDV、LVESV 、FS比较均无明显的统计学差异（p＞0.05），而治疗后心彩指标较前均明显改善，FS、EF 、SV 用药后较用药前增加，左房前后径、左房左右径、左房上下径、左房内径、右室内径、LVEDD、LVSDD、LVEDV、LVESV 用药后较用药前缩小，两组患者治疗前后，组内比较差异均有明显的统计学意义（p＜0.05），但两组患者治疗后各项指标组间对比差异无明显的统计学意义（p＞0.05）。见表4.
5 两组不良反应比较：观察组患者发生室性早搏增加4 例，低血压3例，困意 2例，心悸 4 例，血小板减少伴肾功能恶化 1 例，发生率为 14%，对照组6 例全身乏力，4例心悸，不良反应发生率10%；上患者经过减量、停药、对症处理后好转，两组不良反应比较无明显的统计学差异（p＞0.05）。
讨 论
慢性心力衰竭是指因为各种慢性心肌病变和长期的心肌负荷过重而导致心肌舒缩功能发生障碍，引起心脏射血量不能满足机体对正常代谢的需求，组织和器官灌流不足 [5-7]。从而引起患者组织血液灌注减少以及循环系统淤血的临床症状[8-9]。近年来对于慢性心力衰竭的药物治疗均是致力于从各个环节打断此恶性循环，从而进一步阻止心功能的进一步恶化。
洋地黄类正性肌力药在临床中应用时间最为久远，但是洋地黄类药物有效剂量同中毒剂量是否接近,慢性心力衰竭患者长期应用洋地黄类药物容易导致中毒，而慢性心力衰竭患者需要长期服用正性肌力药，而长期应用洋地黄其中毒发生率为 20%[10] ，因此洋地黄类药物在临床使用治疗慢性心力衰竭安全性差。目前的临床试验结果显示提供的循证医学证据均可证实洋地黄类药物不能降低心力衰竭患者的死亡率[11]。
心室重塑是心衰发生、发展机制这一研究成果的出现，目前医学工作者认识到神经内分泌模式在心力衰竭的中发挥重要作用，阻断促进心肌重构因子，甚至逆转心室重构是治疗慢性心力衰竭降低其死亡率，也是治疗慢性心力衰竭药物研究的热点内容。目前临床上常用的神经内分泌拮抗剂有血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂在临床中应用不断增加，但是这类药物在临床应用也存在一定的局限性。血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭的临床疗效,目前国内外均有大量研究报道，血管紧张素转换酶抑制剂用于治疗慢性心力衰竭时 ,可使慢性心力衰竭患者的死亡率下降 17%左右 [12]。但是血管紧张素转换酶抑制剂具有导致患者发生低血压，肾功能恶化，电解质紊乱，咳嗽和血管神经性水中的危险，肾功能衰竭的患者和妊娠期妇女禁止使用，并且双肾脏动脉狭窄，血清肌酐水平较高，高钾血症和低血压患者需要谨慎的使用，因此限制了其临床应用范围。β-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭应用时间较长，并且以往的研究均表明β-受体阻滞剂能改善慢性心力衰竭患者的心脏收缩能力、 减少心律失常和心室颤动的发生率、可以提高患者的生存率，改善患者的生活质量[13-14]。但是β-受体阻滞剂在支气管痉挛性疾病、心动过缓房室传导阻滞患者中禁止使用，并且β-受体阻滞剂在男性中使用会有8％-9％患者有男性乳房增生症，因此限制了其临床应用范围。
磷酸二酯酶(PDE)抑制药米力农是一种磷酸二酯酶III抑制药，其可以将环磷腺苷转变为单磷腺苷从而使其失去作用，并且其可以激活多种蛋白激酶，从而使心肌和血管平滑肌等细胞内的肌浆网上的ca2＋通道开放，导致促进大量ca2＋释放，从而提高慢性心力衰竭心肌的收缩力，并且PDE抑制药可以明显增加血管平滑肌细胞中的环磷腺苷含量增加后，激活蛋白激酶使ca2＋外流，ca2＋内流受阻，收缩期血管平滑肌内ca2＋浓度下降，从而引起平滑肌兴奋收缩偶联过程受抑制，导致动脉血管和静脉血管扩张，使外周血管扩张，从而起到减轻心脏负荷的效果[15-16]。为此本研究采用PDE抑制药米力农对100例慢性心力衰竭患者进行治疗，并与采用多巴酚丁胺的治疗的100例慢性心力衰竭患者进行对比研究，结果显示：经过5天 的治疗发现采用米力农治疗的患者NYHA的显效率84%，有效率11%，无效率5%，总有效率95%，明显高于采用多巴酚丁胺的患者显效率71%，有效率17%，无效率12 %，总有效率88%（p＜0.05）， 经过5天的治疗发现治疗组患者Boston计分的显效率33%，有效率50%，无效率17%，总有效率83%，明显高于对照组患者显效率29%，有效率40%，无效率31%，总有效率69%，观察组总有效率明显高于对照组，差异有明显的统计学意义（p＜0.05），并且治疗后两组患者心彩指标较前均明显改善，FS、EF 、SV 用药后较用药前增加，左房前后径、左房左右径、左房上下径、左房内径、右室内径、LVEDD、LVSDD、LVEDV、LVESV 用药后较用药前缩小，但是两组治疗后各项指标比较差异无明显的统计学意义（p＞0.05），并且两组不良反应比较无明显的统计学差异（p＞0.05）。这一结果说明米力农治疗慢性心力衰竭相对与多巴酚丁胺具有明显的优势，并且不增加患者的不良反应，本研究差异无明显的统计学意义，一方面是因为研究样本含量过少导致的结果存在偏差，另一方面慢性心力衰竭患者症状缓解后多选择出院，住院时间较短治疗效果并未完全呈现有关。这与以往Albrecht等[17]的研究结果相似,该研究结果显示：3例慢性心力衰竭患者在应用β受体阻滞剂、ACEI和利尿剂联合治疗后临床效果不佳，应用米力农后临床症状和血液动力性指标均有明显的改善。
本研究认为采用米力农治疗重症慢性心力衰竭的治疗效果明显，安全性较高， 这可能是因为：米力农可以通过抑制心肌细胞的磷酸二酯酶III，从而明显减少环磷腺苷的降解，因此磷酸二酯酶III抑制剂能通过增加慢性心力衰竭患者心肌细胞胞浆ca2＋浓度，从而提高心肌收缩力，并且米力农通过加强心肌收缩力和降低心室的前后负荷从而提高心排血量,并且其还能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 ,对收缩功能不全及舒张功能不全的心力衰竭均有效。
本实验结果提示米力农在重症慢性心力衰竭症状改善方面优于多巴酚丁胺，虽然米力农与多巴酚丁胺对于彩超指标的改善在统计学上无差异，但是治疗效果优于多巴酚丁胺，并且不增加不良反应发生率，但是本研究同样存在局限性：(1)样本含量较小，难免会产生统计结果偏差，因此未来的研究有待进一步扩大样本量研究。(2)未能对患者进行长期随访，以观察米力农对慢性心力衰竭患者的长期影响。(3)由于实验条件限制，没有观察肺毛细血管楔压等有创指标。因此本研究将继续扩大观察样本量进一步研究探讨，以期获取更有临床指导价值的数据。
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论文作者:樊建平1 2,李跃荣3,孔令华2, 樊建芳2
论文发表刊物:《临床医学教育》2017年10月
论文发表时间:2017/11/17
标签：心力衰竭论文; 患者论文; 有效率论文; 两组论文; 统计学论文; 心衰论文; 差异论文; 《临床医学教育》2017年10月论文;