【摘要】 综合分析和评价各临床病理因素对胃肠道间质瘤患者的预后影响。方法 选取78例间质瘤患者，对其临床病理因素进行单因素和多因素分析，评价各因素对预后的影响。结果 肿瘤部位、危险程度、Ki-67、治疗方式与胃肠道间质瘤患者预后密切相关（P<0.05）；多因素分析表明：Ki67是判断预后的重要指标，更是影响预后的首位独立因素。肿瘤危险程度分级和治疗方式不同，其1年及5年生存率也不同。结论 研究影响胃肠道间质瘤患者预后的主要临床病理因素，对其预后判定和合理的外科治疗具有重要的临床指导意义。ki-67是影响胃肠道间质瘤患者预后的首位独立因素。根治性切除肿物并不能明显提高患者生存率，但辅助以格列卫治疗，可适当延长患者生存期，改善患者的预后。
【关键词】胃肠道间质瘤 预后 ki-67 格列卫治疗
【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）33-0009-03
胃肠道间质瘤是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤，具有非定向分化的特性[1]。据国外文献报道，间质瘤在人群中的发病率约为1-2/10万人，占胃肠道肿瘤的1%-4%[2]。国内尚无精确的统计。胃肠道间质瘤的临床表现呈非特异性，可表现为腹痛或腹部不适、出血、腹部包快、梗阻等，有些表现为肿瘤破裂所致的急腹症的症状，有部分患者无任何临床症状，体检时被发现。因GIST大多在粘膜外生长，因此超声内镜及CT是最有意义的检查。超声内镜可以清晰的显示消化道管壁的结构层次及壁外的结构，根据这些层次结构的改变来诊断消化道黏膜下的肿物，具有较高的灵敏性和可靠性，对判断肿瘤的生物学行为也有一定的参考价值。而在术前确诊的病例大多由CT发现，螺旋CT不仅定位准确，并且密度分辨率较高，可以行三维重建及CTA检查，能清楚显示瘤体及其与临近器官结构的关系，为诊断和手术方案的制定提供必要的影像学信息。GIST的治疗以外科手术切除为主。手术方式包括肿物局部切除、根治性切除、扩大切除术。本文通过对78例胃肠道间质瘤患者的临床资料进行回顾性研究，并对其进行生存分析，从而探讨胃肠道间质瘤的临床病理特点（包括年龄、性别、首发症状、肿瘤部位、危险程度、病理类型、免疫组织化学分析Ki-67、治疗方式等）与预后的关系。
1 资料和方法
1.1一般资料
选取2003年1月至2010年3月，由福建医科大学附属第一医院普外科和肿瘤外科收治的具备完整病史和临床病理资料的GIST住院病例。所有病例均经组织病理学检查证实，诊断符合sircar等[2]提出的诊断标准：1.组织学呈梭型或上皮样肿瘤细胞；2.免疫组化染色示CA117阳性，或CA117阴性而CD34阳性，伴平滑肌、神经分化或无分化。
1.2 危险程度分级标准
所有病例均经组织病理检查证实，诊断符合sircar等提出的危险度分级标准进行分度。
1.3 统计方法
应用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。采用Kruskal-Wallis法进行单因素分析，采用Cox’s比例风险模型进行多因素分析。采用Kaplan-Meier法，计算Ki-67、危险程度分级和各种治疗方式的胃肠道间质瘤患者的1、2、3、5年生存率。
2 结果
2.1 性别 男性41例（52.56%），女性37例（47.44%）。
2.2 发病年龄 最大年龄89岁，最小年龄30岁，平均年龄56.4?11.1岁。40岁以下9例（11.54%），40-60岁32例（41.03%），60岁以上37例（47.43%）。
2.3 发生部位 胃间质瘤43例（55.13%），十二指肠间质瘤14例（17.95%），小肠间质瘤21例（26.92%），因我院结直肠间质瘤病例数较少，为了避免影响研究结果，故不纳入研究范畴。
2.4 临床表现 腹部不适者33例（42.31%），腹部包块者16例（20.51%）,梗阻或出血者6例（7.69%），无症状而于体检时发现异常者23例（29.49%）。
2.5 细胞类型 梭形细胞42例（53.85%），上皮样细胞20例（25.64%），混合型16例（20.51%）。
2.6 危险度分级 低度26例（46.15%），中度28例（35.90%），高度14例（17.95%）。
2.7 免疫组化 <1% 26例（33.33%），1-5% 35例（44.87%），>5% 17例（21.80%）。
2.8 治疗方式 肿物局部切除37例（47.44%），根治性切除30例（38.46%），手术切除+格列卫治疗11例（14.10%）。
对上述各因素进行单因素分析，结果显示，胃肠道间质瘤患者的预后与性别、年龄、首发症状及病例类型无明显相关，P分别为0.933、0.574、0.687、0.092，均>0.05。与肿瘤部位、危险度分级、Ki-67增殖指数、治疗方式相关，P分别为0.047、0.032、0.000、0.012。
将单因素分析中筛选出具有统计学意义的变量（肿瘤部位、Ki-67增殖指数、危险度分级、治疗方式）应用Cox’s比例风险模型进行多因素分析，其中，肿瘤部位、危险度分级、治疗方式的回归系数是正值（分别为1.452、2.123、1.511），表明其与间质瘤患者的死亡呈正相关。Ki-67与危险度分级之间的相关系数为0.430，对相关系数的双侧检验的P值小于0.01，可以认为，随着Ki-67增殖指数升高，危险度也随之增高。
生存时间按月计算，是以手术日期为起点的实际存活（或随访）月数，存活或死于其他疾病者按照截尾值对待。低危组的1年、2年、3年、5年的生存率分别为1、0.9722、0.8611、0.3611，中危组及高危组的1年、2年、3年、5年的生存率分别为0.9643、0.8214、0.6071、0.2857及0.7143、0.4286、0.2857、0.1429，可见中危组的1年、2年、3年、5年高于其他两组。手术辅助格列卫治疗的1、2、3、5年生存率分别为1、0.9091、0.7273、0.5455也高于单纯手术组（局部切除：0.9189、0.7838、0.6757、0.2973，根治切除：0.9333、0.8333、0.6333、0.2）。各危险程度分级累积生存率详见图1，各种治疗方式累积生存率详见图1。
图1 胃肠道间质瘤患者各治疗方式的生存曲线
3 讨论
目前胃肠道间质瘤被定义为原发于胃肠道和腹腔的间叶组织肿瘤，细胞为梭型或上皮样，免疫组织化学C-kit染色阳性。以前以为该肿瘤较为少见，发病率[3]约为20/10万—40/10万，占全部胃肠道肿瘤病例的1%。文献报告胃肠道间质瘤是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其生物学行为难以预测，预后较差。本文将分别探讨胃肠道间质瘤的多种临床病理因素和预后的关系，为临床诊治工作提供一点参考。
一、肿瘤部位与预后的关系
胃肠道间质瘤可发生于消化道任何部位，但最多见于胃（占60%-70%），其次为小肠，占25%-35%，其他部位较为少见。由于其他部位的间质瘤例数较少，可能会干扰研究资料的结果，故而我们选择最常见的胃和小肠间质瘤进行研究。目前认为，无论大小、部位，胃肠道间质瘤都有一定的恶性倾向。一般讲，小肠间质瘤恶性程度明显高于胃间质瘤，我们资料显示胃间质瘤的5年生存率为34.88%，而小肠间质瘤则为14.29%，两者差异具有统计学意义（P<0.05）。我们特别注意到，小肠间质瘤常在早期即出现腹腔种植，不少病人手术时即有腹腔包括大网膜广发种植，而胃间质瘤则更多出现局部侵犯。这些特点在小肠癌中也很少出现。上述临床现象提示小肠间质瘤细胞黏附功能和胃间质瘤、小肠癌都可能存在一定差异。
二、性别、年龄、首发症状、细胞病理类型因素与预后的关系
本项研究的病例较少，但从临床病理因素的单因素分析也可以看出，胃肠道间质瘤患者的生存率与性别、年龄、首发症状、细胞病理类型这些临床病理因素无密切关系（P>0.05）。这一点与国外一些文献报道相仿[4]。
但是，从大量流行病学统计资料上看，间质瘤的发病率男性高于女性，并呈老年性疾病趋势。同时，随着年龄平均每增加10岁，间质瘤发病率就有较大幅度的上升。
三、危险程度分级与预后的关系
从临床病理因素的单因素分析显示，胃肠道间质瘤患者的预后与危险程度分级有关（P<0.05），而肿瘤细胞的大小和核分裂象正是危险程度分级的重要指标。分裂象数目作为肿瘤细胞增殖活性评价指标，多数研究者认为是影响预后的重要参数之一，其数目多少与生存有明显相关性，在判定GIST恶性程度上似乎比肿瘤的大小更有意义。然而，病理计数核分裂受众多因素的影响，可重复性较差。同时，单纯依据核分裂象数目并不能准确评估患者的预后。Appleman等报道，13%复发转移患者的核分裂象数目介于1—5个/50HPF，2%的患者肿瘤细胞无核分裂象，但却出现肿瘤转移。然而，本组中核分裂象数目<5个/50HPF的患者，69.89%在5年内发生转移；核分裂象数目>5个/50HPF的患者，23.81% 5年内并未发生肿瘤复发及转移。因此，采用核分裂象数目判别预后，尚应结合其他一些参数，方可对肿瘤的未来行为做出准确判断。
肿瘤大小亦是一项重要的预后参数，肿瘤越大，复发、转移的概率就越高,有学者甚至在肿瘤直径>5cm，尤其是肿瘤细胞存在核分裂象时，即诊断为恶性GIST。然而，单纯一个肿瘤大小变量也不能准确预测所有肿瘤的侵袭行为。此外，肿瘤大小常有多名医生测量，不同医生间测量的准确程度可能存在差异，标本固定前后测量肿瘤大小也会有所不同，肿瘤破裂后测量与实际大小会有很大误差，因此，准确评估肿瘤大小尚需测量标准化。
本组研究结果显示，随着间质瘤危险程度分级的进展，预后和生存率有明显递减趋势，差别具有高度统计学意义（P<0.01），低度危险组的中位生存时间是52.4月，要高于其他两组，分别是40.5月和36.8月。这些在术后累积生存率的曲线上可以很直观地看出。低危组的1年生存率为100%，5年生存率为36.11%，而后者1年生存率分别为96.43%、71.43%，5年生存率为28.57%、14.29%。因而，早期确诊对间质瘤患者的预后和生存率具有高度意义。在应用Cox’比例分析模型进行多因素分析显示，危险程度分级这个危险因素的回归系数呈正值，表明其与间质瘤患者的死亡呈正相关。
四、Ki-67与预后的关系
Ki-67是由GerdesJ等于1983年首次制备成功的，它是与增殖细胞相关的核抗原，仅分布于核内，其功能被认为与细胞的有丝分裂密切相关。在G1后期开始出现，S、G2期升高，M期达高峰，其后迅速降解。同时Ohsie[5]等报道Ki-67的功能与染色质相连，在有丝分裂中起着维持DNA规则结构的重要作用，此项研究结果还显示Ki-67与乳腺癌、食管癌及大肠癌的恶性程度、种植、浸润、转移相关，可用于评价肿瘤的恶性潜度。Ki-67抗体表达水平可反映肿瘤细胞增殖活性，它在静止细胞内不表达，仅在增殖细胞核中表达，能标记G1后期、S期、G2期和M期细胞，而G0期、G1期早期细胞中不被标记，被广泛用于判定恶性肿瘤的生物学行为和预后。本研究结果显示，Ki-67增殖指数对患者的预后有显著性差异，增殖指数越高，肿瘤恶性度越高，患者生存时间越短，预后也愈差，这提示Ki-67可能是判断胃肠道间质瘤肿瘤分级和预测预后的重要辅助指标之一。因此我们认为，检测Ki-67简单、方便、易于推广，可以作为肿瘤分级和预测预后的一个可靠的指标，当形态学判断肿瘤分级有困难时，结合Ki-67表达情况来判断胃肠道间质瘤危险度是一个简单、有效的手段。
五、治疗方式与预后的关系
手术是胃肠道间质瘤的主要治疗方式。根据肿瘤的位置、形态、大小确定较为合理的手术范围，由于胃间质瘤较少转移，可缩小淋巴结清扫范围，淋巴结清扫并不延长生存时间。小肠间质瘤的淋巴结转移率7%-14%，肠管应切除>10cm边缘并做局部淋巴结清扫。本组中行单纯手术切除治疗67例，其中采用肿物局部切除37例，根治切除30例，但从随访结果来看，这样的处理，并没有减少术后的复发、转移及死亡率。这可能与这类病人肿瘤较大，与周围有不同程度的粘连，术中对肿瘤的触摸，挤压而造成瘤体破溃，种植，血形转移，而对放化疗近乎无效有关，这与众多学者的结果相一致。
手术是局限性胃肠道间质瘤首选治疗方法，但很多患者就诊时时常已无法切除或发生转移，而且即使肿瘤完全切除，仍有许多患者死于术后复发，而放疗对胃肠道间质瘤的有效性还有待证实，多种化疗方案的客观有效率也均低于5%，因此对胃肠道间质瘤的治疗一直非常棘手。格列卫的问世给广大GIST患者带来了新的希望，它是一种苯氨嘧啶衍生物，国际通用名胃甲磺酸伊马替尼。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，在临床中取得了较好的疗效。2002年2月又被FDA批准增加胃肠道间质瘤为其适应症，其疗效也被不少大规模的临床试验所证实。格列卫是第一个上市并用于临床的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号转导抑制剂（STI）。它的主要作用是能选择性地结合于默写相关的酪氨酸激酶受体，组织磷酸基团从三磷酸腺苷向蛋白质底物的转移，使之不能催化底物酪氨酸残基的磷酸化而激活下游效应分子的信号转导，从而抑制细胞增殖而诱导细胞凋亡。
参考文献
[1] 谢小平,秦克旺.胃肠道间质瘤预后因素的临床分析.中华胃肠外科杂志,2005，5（3）；210-212.
[2] Miettinen M.LasotaJ.Gastrointestinal stromal tumors(GISTs):definition occurrence pathology differential diagnosis and molecular genetics[J].PolJPathol.2003,54(1):3-24.
[3] Emory TS,Sobin LH,Lukes L,et al.Prognosis of gastrointestinal stromal tumors:dependengce on anatomic site[J].Am J Surg Pathol,1999,23(1):20-25.
[4] Blay JY,Bonvalot S,CasaliP,et al.Consensus meeting for the management of gastrointestional stromal tumors[J].Ann Oncd,2005,16:566-578.
[5] Ohsie SJ,Sarantopoulos GP,Cochran AJ,etal.Immunohistochemical characteristics of melanoma[J].J Cutan Pathol.2008,35(5):433.
论文作者:张琳,李良庆
论文发表刊物:《医药前沿》2013年11月第33期供稿
论文发表时间:2014-1-13
标签：肿瘤论文; 间质论文; 胃肠道论文; 患者论文; 因素论文; 生存率论文; 危险论文; 《医药前沿》2013年11月第33期供稿论文;