（武汉科技大学城市学院 医学部 430083）
摘要：目前世界糖尿病患病率迅速升高。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是具有独特作用机制的新型降糖药物，通过促进尿糖排泄使2型糖尿病患者排出过多的葡萄糖而发挥降糖作用。2012年，全球第一个钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLT-2i）在欧洲上市，截至目前在我国上市的SGLT-2i主要有达格列净、卡格列净和恩格列净。本文将对钠—葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂进行简要介绍。
关键词：降血糖药；蛋白抑制剂；糖尿病
引言
1935年法国化学家彼德生（Petersen）从苹果树的树皮提炼出一种由一个葡萄糖分子和由烷基结合的两个芳香环构成的化学物质C22H24O10果树根皮苷（Phlorizin）。苹果的根芽叶和果实都有，其他种果树也有此物质，具有抗氧化作用。苹果皮每公斤含果树根皮苷12-428毫克，苹果果肉每公斤含4-20毫克，绿色苹果有比较高的果树根皮苷含量。我们喝的苹果汁主要的颜色和味道就是来自果汁中的果树根皮苷。对苹果树本身，果树根皮苷可调节自身的生长。将葡萄糖从果树根皮苷的结构去除就变成去糖果树根皮苷（phloretin），可帮助苹果树抵抗霉菌的侵袭。由于从苹果树皮提炼的果树根皮苷和由柳树或金鸡钠树的提炼物，外表与苦味很相似，因此也被用作退烧药和治疗疟疾。后来发现使用果树根皮苷的动物会造成尿中葡萄糖排泄增加，多尿、体重减轻，这些症状相当于人类的糖尿病，因此称为果树根皮苷动物糖尿病。[1]
为什么果树根皮苷会促使肾脏排出很多葡萄糖？
细胞膜含有很高的脂质，葡萄糖并不能穿透过，必须依赖两种葡萄糖传输器：（1）葡萄糖转运物（GLUTs）和（2）钠-葡萄糖共同转运蛋白（SGLT）。胰岛素可使葡萄糖转运物-4从细胞内移至细胞膜使得葡萄糖由细胞外穿透细胞膜，进入细胞内使用，果树根皮苷无此作用。正常人每天由肾小球滤出180g的葡萄糖，相当于三碗白饭的量，但排出来的尿液却几乎找不到葡萄糖。这主要是肾小球滤出液的葡萄糖几乎都被肾小管再吸收回体内。原来近端肾小管有两种钠—葡萄糖共同转运蛋白。在近端曲肾小管（S1）的钠-葡萄糖共同转运蛋白-2（SGLT-2）是高容量（capacity）低亲合力（affinity）的蛋白，将一个分子的钠和一个分子葡萄糖一起吸收，可再回收90%的肾小球滤过液中的葡萄糖回体内。在近端肾直小管（S3）则有钠-葡萄糖共同转运蛋白-1（SGLT-1）是低容量但高亲合力的蛋白，将一个分子的钠和两个分子葡萄糖从肾小球滤过液吸收，约回收10%的葡萄糖。SGLT-2仅能再吸收葡萄糖，但SGLT-1可再吸收葡萄糖和半乳糖（galactose）。钠-葡萄糖共同转运蛋白-1最主要的作用处是在小肠吸收葡萄糖。果树根皮苷可抑制上述两种蛋白对葡萄糖的再吸收，而使尿中排出更多的葡萄糖，不过果树根皮苷对SGLT-2的亲合力比对SGLT-1更佳。
长期使用果树根皮苷可能使肾脏增生，也可使链脲佐菌素（Streptozotocin）诱发糖尿病的大白鼠，降低对钠、钾、氯和水份的吸收，而使远端肾小管这些离子浓度偏高，降低单一肾原的肾小球滤过率20%。果树根皮苷经过小肠乳酸果树根皮苷水解酶代谢，去掉分子中的葡萄糖变成去糖果树根皮苷，不能抑制钠-葡萄糖共同转运蛋白却可以抑制前述的葡萄糖促进转运，影响红血球细胞膜尿素、甘油、氯、碳酸氢钠和钾的输送与线粒体的氧化磷化作用，并可和雌激素接受器结合；抑制肝脏将甲状腺素（T4）转换成三碘甲状腺素（T3），将甲状腺素从甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）游离出来，抑制三碘甲状腺素细胞内和核内摄取（uptake）以及抑制三碘甲状腺素与核接受器结合，但是果树根皮苷并没有上述去糖果树根皮苷对于三碘甲状腺素的影响。因此研发新的更安全，更专一性（specificity）且不受乳酸果树根皮苷酶水解的果树根皮苷类似物（analogues）确有必要。终于在2013年后美国食品药物管理局陆续核准三种钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂上巿，分别为Dapagliflozin，Empagliflozin和Canagliflozin；而Ipragliflozin和Lusogliflozin则获准在日本上巿，是最新的口服降血糖药物。
最新口服降血糖药：钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂
自1956年第一种口服降血糖药物磺酰脲类甲糖宁（Tolbutamide）上巿，陆续有不同作用机制的药问世。我国核准了钠-葡萄糖共同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在我国使用，目前巿面上有达格列净（Dapagliflozin）和恩格列净（Empagliflozin）两种。[2]这两种药主要作用在人体肾脏的近端肾曲小管钠-葡萄糖共同转运蛋白-2，减少被肾小球滤过的葡萄糖再吸收，也就是提高肾脏葡萄糖吸收阈值，增加葡萄糖经由尿液排泄，降低血糖浓度。对钠-葡萄糖共同转运蛋白-1几乎没有作用，因此对小肠吸收葡萄糖没有影响。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂，每日只需口服一次，很快吸收，生物可用率（Bioavailability）高，很低的浓度就可抑制纳-葡萄糖共同转运蛋白-2，吸收后在血中大部份与蛋白质结合，经由葡萄糖醛酸化（Glucuronidation）代谢成非活性代谢产物，不会抑制或诱发细胞色素亚型（Cytochrome P450 isoform），因此与其他药物并无交互作用。达格列净和恩格列净的专一性甚佳，但是卡格列净（Canagliflozin）的专一性稍逊，可能会与小肠或肾脏的钠-葡萄糖共同转运蛋白-1交互作用，而影响小肠或肾脏对葡萄糖的吸收。单独使用SGLT2抑制剂，可使第2型糖尿病人，每天自尿液排出50-100g葡萄糖，约可降低糖尿病人空腹血糖24.1-28.8mg/dl，糖化血色素0.8-1.9%，肾功能正常但血糖较高的病人，降得更多。连续服用6-12个月可减轻体重2-4公斤，也会使收缩压稍降3-5mmHg。若与胰岛素并用可以减少胰岛素增加体重的副作用。体重减轻的原因可能是排尿量增加和血糖降低后，身体代谢变得更有效率，减少体脂肪尤其是内脏体脂肪的囤积；而血压降低可能和排尿量增加有关。钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂也可和磺脲类，双胍类，胰岛素增敏剂，二肽基酶抑制剂或胰岛素等合并使用，降血糖效果更好。钠-葡萄糖共同转运蛋白质-2抑制剂主要的适应症是第2型糖尿病，不建议使用于第1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒的治疗。对于特殊族群注意事项如下：[3，4]
1.肾功能不全者：估计肾小球滤过率（eGFR）低于45~60ml/min/1.73m2 者，不应开始使用恩格列净或达格列净。
2.怀孕妇女：此药在美国食品药物管理局（FDA），怀孕用药分级列为Ｃ，因为SGLT-2抑制剂会影响幼年大鼠肾脏的发育和成熟，且缺乏人类孕妇的安全性数据。糖尿病孕妇应采用其他血糖控制方法，除非经过评估潜在利益超过胎儿风险时，才可使用。
3.哺乳妇女：含有SGLT-2抑制剂的乳汁，可能对发育中的肾脏有不良影响。应该考虑此药物对母亲的重要性来决定停止授乳或停用此药。
4.儿童：对于18岁以下的儿童或青少年，此药的安全性和疗效尚未确定。
5.老年人：使用钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂和对照组比较，发生血容量不足相关不良反应，譬如低血压和肾功能不全的比例较高，尤其并用环利尿剂者。因此使用前应评估和矫正血容量状态，检验肾功能。开始使用后监测低血压的征象和症状并定期评估肾功能。
6.肝功能不全：根据对于轻、中或严重度肝功能不全患者并无调整剂量之建议，但是对于严重度肝功能不全患者，应个别评估使用达格列净的安全性和风险；恩格列净可用于肝功能不全者，但是使用于轻、中、重度肝功能不全者，相对于正常受试者，恩格列净AUC分别增加23%、47%和75%，Cmax分别增加4%、23%以及48%。[5]
钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂的不良反应
1.低血压：尤其对老人，并用环利尿剂者和肾功能不全者，应在用药前评估矫正血容量，开始用药后监测血压和低血压的征象或症状。
2.肾功能不全：使用SGLT-2抑制剂会增加血清肌酸酐并减少eGFR，所以治疗前和治疗中应定期评估肾功能。
3.低血糖：钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂降血糖的效果取决于良好的肾功能，与胰岛素无关。因此只要肾功能健全，不论是否胰岛素阻抗或缺乏的糖尿病人，钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂均可增加尿液葡萄糖排泄，来降低血糖。当血糖趋于正常时，尿液葡萄糖排泄就会减少，因此不致于发生低血糖。若与胰岛素等药物并用，可能发生低血糖，必须给病人卫教，注意防范低血糖的发生。
4.多尿或尿路感染：尿路感染稍微增加，使用SGLT-2抑制剂组为4.3-5.7%，而对照组为3.7%。
5.生殖器霉菌感染：尤其女性，使用SGLP-2抑制剂组，发生生殖器霉菌感染，男性2.7-2.8%，对照组0.3%；女性6.9-8.4%，对照组1.5%。
6.膀胱癌风险：综观22项临床研究中，使用达格列净有10例发生膀胱癌10/6，045=0.17%而对照组仅有1例，1/3，512=0.03%，由于病例太少，无法确定膀胱癌的发生是否和达格列净治疗有关。因此目前暂时的策略是有活动性膀胱癌患者，不应使用SGL-2抑制剂；有膀胱癌病史的患者，应评估使用SGLT-2抑制剂的血糖控制效益与癌症复发的未知风险。
7.钠-葡萄糖共同转运蛋白-2抑制剂，可增加尿液钙的排泄，是否会造成肾结石、骨质疏松症或骨折风险的增加，有待更长期的观察。使用卡格列净比控制组有更多，但尚未达统计学有意义差异的骨折发生率。
8.大血管病变：使用SGLT-2抑制剂会增加低密度脂蛋白胆固醇浓度（LDL-C），但不影响低／高密度脂蛋白胆固醇浓度比，所以用药后应定期监测LDL-C浓度，如果上升，应予以治疗。目前没有证据证明SGLT-2抑制剂会增加大血管病变。倒是发表于2015年新英格兰医学杂志的EMPA-REG Outcome研究，恩格列净可以降低心血管死亡率38%，全部死亡率32%，心血管死亡、非致死性心肌梗塞和非致死性脑中风综合14%以及心脏衰竭的住院率35%。
参考文献
[1] 李启富.新型降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在降糖之外的贡献[J].中华内分泌代谢杂志.2016，32（3）：261.
[2] 李超，许谙，章晓艳.新型钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂现状及其研发动态[J].世界临床药物.2014（12）：756-759.
[3] 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在治疗2型糖尿病中的有效性和安全性[J].中华内分泌代谢杂志.2016，32（2）：171-176.
[4] 李霞，周智广.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病心血管系统的影响[J].中国糖尿病杂志.2016，8（10）：636-638.
[5] 纪立伟，纪立农.新型降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂的临床疗效[J].中国糖尿病杂志.2016，8（4）：253-256.
论文作者:刘红梅
论文发表刊物:《航空军医》2019年7期
论文发表时间:2019/9/10
标签：葡萄糖论文; 抑制剂论文; 蛋白论文; 果树论文; 格列论文; 甲状腺素论文; 肾小球论文; 《航空军医》2019年7期论文;