广西医科大学第四附属医院肿瘤科 545005
摘要：目的 评价替吉奥胶囊（S-1）单药或联合铂类治疗标准治疗失败后晚期结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）患者的有效性及安全性。 方法 观察既往接受氟尿嘧啶或奥沙利铂或伊立替康的一二线化疗失败的46例转移性CRC患者，患者，接受S-1单药或联合铂类治疗。每2个周期评价疗效及毒副反应，并观察无进展生存期。 结果 43例可评价患者中PR 4.7%（2/43），SD 27.9%（12/43），PD 67.4%（29/43）。可评估不良反应的46例患者最严重的不良反应为1例IV度骨髓抑制伴全消化道黏膜炎，其他严重不良反应包括骨髓抑制，黏膜炎等。随访至2015年4月，中位无进展生存期为4.5个月。 结论 S-1单药或联合铂类治疗标准治疗失败后晚期CRC，有一定的疗效，不良反应多为轻度，作为转移性CRC的三线化疗值得临床进一步探索。
关键词结直肠癌；替吉奥胶囊；有效性；安全性
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）位居当今全球癌症相关死亡原因的第3名［1］，以5-Fu/LV为基础化疗联合奥沙利铂或伊立替康仍是复发转移性CRC的标准治疗［2］，但最终仍有很多患者在标准的一二线化疗后出现疾病进展，三线治疗的选择目前多考虑靶向治疗药物。
替吉奥胶囊（S-1）作为一种口服的5-Fu前体药物，已被基础和临床研究证实对多种消化道肿瘤的生长有抑制作用，尤其在胃癌治疗方面［3］。而关于S-1对CRC的治疗价值，目前仅在日本被相对认可［4］。有研究显示，S-1中的DPD酶抑制剂吉美嘧啶可能通过下调DPD酶从而逆转对5-Fu和铂类的耐药［5］。而Nukatsuka等在裸鼠的动物实验中也发现，对于5-Fu耐药的人CRC细胞株，S-1联合奥沙利铂仍能抑制肿瘤细胞生长［6］。目前三线治疗的选择上经济能承受靶向治疗的患者仍偏少，基于上述原因，S-1作为一种替加氟的增效减毒制剂，单药或联合与其主要毒副反应无明显交叉的铂类药物在标准治疗失败的晚期CRC中的具体疗效和安全性值得进一步研究。我院自2012年2月起采用S-1单药或联合铂类治疗标准治疗失败后晚期CRC共46例，取得了较满意的疗效。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择2014年2月至2015年12月在我院住院的46例转移性CRC患者，其中结肠癌30例，直肠癌15例，结肠和直肠同时存在病变1例。男性32例，女性14例，中位年龄58.6岁（37～72岁）。所有患者均已接受标准的一线和二线奥沙利铂或伊立替康或氟脲嘧啶为基础的治疗，在治疗过程中或治疗结束后六个月内疾病进展，临床分期均为Ⅳ期。接受S-1治疗属三线及四线化疗的患者分别为37例和9例。所有患者均符合以下标准：①有明确的细胞学或组织病理诊断；②有明确的观察指标，至少有1个符合RECIST标准的可评估病灶；③ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分≤2，预计生存期≥3个月；④化疗前血常规、肝肾功能及心电图等检查无明显化疗禁忌证；⑤治疗前4周内未接受过任何抗肿瘤治疗。
1.2 治疗方法和剂量调整 口服国产S-1（替吉奥胶囊），剂量为40mg/m2，早晚餐后各口服一次，连续给药14天，21天为一个化疗周期［7-8］。依据患者体力状况及患者意愿，部分患者接受S-1单药治疗，部分患者接受联合化疗：联合奥沙利铂（130mg/m2，d1）或顺铂（75mg/m2，d1），每3周重复一次。化疗中，如出现III度以上毒副反应，则下一周期化疗时S-1剂量减少25%，同时，在联合用药治疗后不能耐受的患者也可以改为S-1单药治疗。每例患者至少接受两个周期化疗，总化疗周期达到6-8次。同时进行安全性评估。
1.3 疗效及毒副反应评价标准 所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，治疗期间每化疗两个周期进行影像学等检查评价疗效。近期疗效评价按照实体瘤疗效评价标准RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1版进行。化疗少于两周期者不予评价疗效，但评价毒副反应。采用国际通用的NCI-CTC（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria）不良反应评价标准3.0版将化疗毒副反应分为1-4级。观察中位无进展生存期（PFS）即接受该治疗第一天起至影像学复查疾病进展或因疾病进展导致死亡止。
1.4 随访 主要采取来院复诊，少部分采用电话回访方式进行随访，时间从化疗结束到患者死亡、失访或随访截止日期（2016年12月），中位随访时间为8.7个月（2.1～19.5+），无一例失访。
1.5 统计学方法 化疗疗效和不良反应使用简单的描述性统计进行分析。
2 结果
2.1 近期疗效 46例患者中43例患者均接受两个周期以上治疗，中位化疗周期数为4.1个（2～8）。3例因不良反应仅接受1个周期的化疗，不评价疗效，其余43例可评价疗效患者中，按照RECIST 1.1标准，其中CR 0例，PR 4.7%，SD 27.9%，PD 67.4%，RR为4.7%，DCR为32.6%。
2.2 化疗剂量调整和不良反应
化疗过程中共在13个化疗周期中对S-1的剂量进行了调整，其中3例是因血液学毒性，11例是因非血液学毒性。所有46例患者均可进行不良反应评价，患者的最主要的血液学和非血液学不良反应分别为白细胞/中性粒细胞降低（58.7%）和腹泻（23.9%），多为I-II级，III-IV级不良反应发生率较低，主要III-IV级不良反应如表1所示。在血液学毒性中，白细胞减少的发生率为58.7%（27/46），其中III-IV度白细胞减少者为10.9%（5/46），其中1例IV度骨髓伴全消化道黏膜炎患者未能完成2周期化疗，其余患者使用粒细胞集落刺激因子治疗后白细胞均能恢复正常，且未明显延缓正常化疗的进行，也未出现粒细胞减少性发热。非血液学不良反应中恶心、呕吐发生率较高，达到28.3%，多为联合铂类化疗患者，但仅有一例患者因恶心、呕吐而中断治疗。腹泻发生率为23.9%（9/46），III度以上腹泻共有3例（6.52%），其中1例患者因药物治疗效果不佳而中止化疗。手足综合征发生率为37.0%（17/46），均为I-II级。
2.3 生存时间 随访至2015年4月，已死亡29人，中位随访时间为8.7个月（2.1～19.5+），中位无进展生存期为4.5（0.7～15.4）个月。
3 讨论
目前奧沙利铂或伊立替康联合5-Fu或卡培他滨治疗失败后，患者可选择的化疗药物不多，而分子靶向药物往往因为价格昂贵限制了多数患者在三线药物上的选择。口服5-Fu衍生物因疗效高、毒性低、应用方便等优点为晚期CRC患者提供了一种新的治疗选择，如卡培他滨。与卡培他滨不同，S-1除包含替加氟（5-Fu的前体药物）外，还包含两种分别起增加疗效和降低替加氟毒性作用的调节剂：吉美嘧啶及奥替拉西钾。S-1中起抗肿瘤作用的替加氟为5-Fu的前体，替加氟的毒性比氟尿嘧啶低，而化疗指数却更高［9］。
目前S-1在胃癌辅助治疗及晚期胃癌化疗中的有效性和安全性早已得到广泛证实[10]。近年来S-1在CRC治疗中的应用越来越受到关注。Nukatsuka等在动物实验中发现，对于5-Fu耐药的人CRC细胞株，S-1联合奥沙利铂仍能抑制细胞生长，且其抑制作用与卡培他滨联合奥沙利铂作用相当［6］。在晚期CRC的一线化疗中，Hong等的研究显示，S-l不管单药还是联合奥沙利铂疗效均较为满意，联合用药与其他氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案在晚期CRC一线化疗中疗效相似，且患者的耐受性及依从性都更好［7］。而关于S-1在转移性CRC二线化疗中的作用，2015年来自日本的FIRIS研究的最终分析结果显示，伊立替康联合S-1的疗效非劣于联合5-Fu，中位OS分别为17.8个月和17.4个月［11］。
为了进一步扩展和确定既往研究的结果，我们希望能够评估在标准一二线化疗失败后的晚期CRC治疗中，S-1的治疗价值及安全性。我院采用S-1单药或联合铂类治疗标准一二线化疗失败的晚期CRC患者46例，DCR为32.6%，中位无进展生存期达到4.5个月。关于S-1在晚期CRC三线及以后治疗中的价值的研究不多，与Jeung［12-13］等这些研究相比，我们的研究中患者获得了更长的PFS，另外值得—提的是在三、四线治疗情况下DCR仍达到32.6%。关于毒副反应，本研究所有46例患者最主要的化疗毒副反应分别为白细胞/中性粒细胞减少和腹泻。通过恰当的支持治疗和合理的化疗药物剂量调整，患者的治疗持续性和依从性均较好，没有因化疗不良反应导致的死亡病例发生。
综上所述，S-1单药或联合铂类三线治疗标准FOLFOX和FOLFIRI化疗失败的晚期CRC疗效满意，给药方便，且不良反应多可耐受，可以成为晚期CRC患者三线治疗一项很好的治疗选择。但由于本组病例数量较少，其临床效果尚需大样本、前瞻性、随机对照临床试验进一步证实，而且对于该方案的最佳适应人群仍需进一步明确。
参考文献
1 Siegel R，Desantis C，Jemal A. Colorectal cancer statistics，2014. CA Cancer J Clin. 2014；64（2）：104-17.
2 O'Neil BH，Goldberg RM. Innovations in chemotherapy for metastatic colorectal cancer：an update of recent clinical trials. Oncologist. 2008 Oct；13（10）：1074-83.
3 Huang J，Cao Y，Wu L，et al. S-1-based therapy versus 5-FU-based therapy in advanced gastric cancer：a meta-analysis. Med Oncol. 2011；28（4）：1004-11.
4 Yamada Y，Takahari D，Matsumoto H，et al. Leucovorin，fluorouracil，and oxaliplatin plus bevacizumab versus S-1 and oxaliplatin plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer（SOFT）：an open-label，non-inferiority，randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013；14（13）：1278-86.
5 Baba H，Watanabe M，Okabe H，et al. Upregulation of ERCC1 and DPD expressions after oxaliplatin-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2012；107（12）：1950-5.
6 Nukatsuka M，Saito H，Sakamoto K，et al. Efficacy of combination chemotherapy using oral fluoropyrimidine S-1 with oxaliplatin（SOX）against colorectal cancer in vivo. Anticancer Res. 2012；32（7）：2807-12.
7 Hong YS，Park YS，Lim HY，et al. S-1 plus oxaliplatin versus capecitabine plus oxaliplatin for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer：a randomised，non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012；13（11）：1125-32.
8 Choi YH，Kim TW，Kim KP，et al. A Phase II study of clinical outcomes of 3-week cycles of irinotecan and S-1 in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer：influence of the UGT1A1 and CYP2A6 polymorphisms on clinical activity. Oncology. 2012；82（5）：290-7.
9 Harada K，Supriatno，Kawashima Y，et al. S-1 inhibits tumorigenicity and angiogenesis of human oral squamous cell carcinoma cells by suppressing expression of phosphorylated Akt，vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor-2. Int J Oncol. 2007；30（2）：365-74.
10 周一，黄镜，杨林，等。奥沙利铂联合替吉奥在胃癌术后辅助化疗中的安全性分析。中华肿瘤杂志。2012；11：860-4。
11 Yasui H，Muro K，Shimada Y，et al. A phase 3 non-inferiority study of 5-FU/l-leucovorin/irinotecan（FOLFIRI）versus irinotecan/S-1（IRIS）as second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer：updated results of the FIRIS study. J Cancer Res Clin Oncol. 2015；141（1）：153-60.
12 Jeung HC，Rha SY，Cho BC，et al. A phase II trial of S-1 monotherapy in metastatic colorectal cancer after failure of irinotecan- and oxaliplatin-containing regimens. Br J Cancer. 2006；95（12）：1637-41.
13 Kim JH，Kim HS，Choi DR，et al. A phase II study of mitomycin-C and S-1 as third-line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Oncol Lett. 2011；2（6）：1253-1256.
论文作者:韦婷,陈海辉
论文发表刊物:《健康世界》2017年第4期
论文发表时间:2017/4/18
标签：患者论文; 疗效论文; 晚期论文; 不良反应论文; 标准论文; 周期论文; 血液学论文; 《健康世界》2017年第4期论文;