徐菱蔓
（广西科技大学第二附属医院药剂科 广西 柳州 545006）
【摘 要】肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)联合他汀类药物降脂具有良好的安全性及疗效。依折麦布联合他汀类药物具有降低高敏Ｃ反应蛋白、降低血小板聚集、保护内皮功能、抗动脉硬化等作用。文中综述了依折麦布联合他汀类药物降脂治疗及其多效性研究进展。
【关键词】依折麦布；联合用药；降脂；多效性
【中图分类号】R972+.6 【文献标识码】B 【文章编号】1003-5028（2015）5-0385-02
判断血脂异常症，临床上常检测血总胆固醇（ＴＣ）、甘油三酯（ＴＧ）和高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ-Ｃ）水平，通常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型血脂异常症３种。其治疗方法是降低血ＴＣ、ＴＧ和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ-Ｃ）水平，提高血ＨＤＬ-Ｃ水平。其中，低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ-Ｃ）在动脉粥样硬化症的发生、发展中，以及由此所致的心血管事件中扮演了极为重要的角色。2001年美国国家成人胆固醇教育计划治疗指南（ATP3）、2004年欧洲心脏病学会(ESC)稳定型心绞痛诊治指南及2007年中国成人血脂异常防治指南均强调，调脂治疗防治冠心病以降低ＬＤＬ-Ｃ为首要目标，并提出极高危的患者（ACS急性冠状动脉综合症或缺血性心血管疾病合并糖尿病）的ＬＤＬ-Ｃ水平以<2.00mmol/dL为达标要求。
依折麦布(ezetimibe)是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间的相互作用，安全性和耐受性良好。本品是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同。依折麦布可与小肠壁上尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Nie-mann-PickC1Likel,NPC1L1)结合，选择性抑制小肠内胆固醇与植物甾醇的吸收。从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌(如胆酸骜台剂)．也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀粪)。与安默剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54％。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平优于两种药物的单独应用。本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸．胆汁酸，孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中Tc．LDL-c，ApoB，TG及HDL-c水平，依折麦布单独使用或与HMG－COA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。临床试验证实依折麦布和他汀类联合用药在降脂及达到治疗目标水平上比他汀类药物单一用药更为安全、有效。现综述依折麦布联合他汀类药物降脂治疗的临床研究进展及其多效性研究进展。
1 依折麦布联合他汀类药物降脂治疗
1.1 临床试验结果 他汀类药物被广泛应用于降脂治疗,但是,很多患者服用起始剂量的他汀类药物常常不能达到指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标。依折麦布联合他汀类药物在肠道吸收和肝脏合成双重环节降低血脂,并且克服了他汀类药物上调肠道吸收和依折麦布促进肝脏合成的负向影响,这种互补机制的降脂策略越来越多被应用于临床实践。
依折麦布与辛伐他汀联用最为广泛,相关研究资料较为完整,最早的临床资料可追溯到2002年Kosoglou等[1]的报道,在这项2个单中心、计算机盲法、安慰剂平行对照试验中,评价了82例健康男性接受2周0.5,1,10mg依折麦布和10mg辛伐他汀的药效学和药动学相互作用以及10mg依折麦布和20mg辛伐他汀的相互作用,同时评价两药联用的耐受性。结果两药联用具有良好的耐受性,比单用辛伐他汀能够更明显地降低LDL-C(Ｐ<0.01)。
随后更多的临床试验在更长时间服药、更大剂量方面证实了两药联用的安全性和有效性。Ｇagné等[2]的研究把辛伐他汀或者阿托伐他汀增加剂量至80mg,联用10mg依折麦布12周治疗纯合子型家族性高胆固醇血症。结果显示:和单用他汀类药物相比较,依折麦布使LDL-C水平额外下降20.5%(Ｐ=0.0001),并且耐受性良好。VYVA研究和INFORCE研究的结果同时证实了此结论。
1.2 系统评价结果 Ｋashani等[3]系统评价依折麦布和他汀类药物联合治疗6～48周的安全性,总计14471例患者18个随机对照试验比较他汀类单药治疗和联合治疗的不良反应概况,联合治疗没有明显增加肌痛、肌酸磷酸升高、横纹肌溶解、转氨酶升高、胃肠道不良反应以及因不良反应停药事件。
1.3 不同人群区域疗效差异 联合降脂在不同人群中的表现也得到了证实,Ｌipka等汇总4个中心资料分析结果显示,在≥65岁和75岁老年人群中依折麦布联合他汀用药和年轻人群相比具有相同的疗效、良好耐受性、相同的不良反应发生率。WomensHealth上发表的研究显示了依折麦布联合他汀类药物降脂在女性患者中的安全性和有效性。现有的资料还证实了在不同种族、区域患者(黑人、西班牙裔白人、澳大利亚人、非洲裔美国人、亚裔人群、欧洲人群)中的有效性和安全性。
1.4 合并不同疾病的临床疗效 在合并罹患不同疾病患者中的安全性和有效性,Chenot等[4]研究证实即使是在急性心肌梗死患者中,依折麦布联合辛伐他汀(10/40ｍg)仍具有良好的降脂疗效和耐受性,使更多患者在治疗4ｄ后LDL-C≤70ｍg.ｄＬ-1。
Gaudiani等[5]进行的一项随机、双盲、平行、多中心依折麦布联用辛伐他汀在噻唑烷二酮类治疗的2型糖尿病患者中的有效性及安全性研究显示:与单用辛伐他汀40ｍg.ｄ-1相比,依折麦布10ｍg.ｄ-1联用辛伐他汀20ｍg.ｄ-1使LDL-C(Ｐ<0.001)、非HDL-C(Ｐ<0.001)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C,Ｐ<0.05)、载脂蛋白Ｂ(APoB,Ｐ<0.001)有更明显的降低。
已发表的多项研究显示了依折麦布单药治疗及联合他汀类药物治疗在器官移植患者中的安全性及有效性。
Konstandin等[6]报道在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布1年,在25例同种异体心脏移植患者中进一步降低TC和LDL-C及其安全性,并且免疫抑制剂血药浓度并未改变。另有报道对于心脏移植受体并发高脂血症不能耐受他汀类药物或他汀类药物抵抗患者给予依折麦布加小剂量辛伐他汀治疗6个月,有很好的耐受性和疗效。
Kohnle等[7]报道,在大剂量他汀类药物治疗没有得到血脂控制的18例稳定的肾脏移植患者,每天服用10ｍg依折麦布7ｄ、6周、3个月,胆固醇浓度在逐渐降低,3个月后TC降低(21±10)%,LDL降低(37±14)%,有2例患者由于恶心和肌痛但没有CK升高而停药,患者服用的他克莫司、环孢素Ａ等免疫抑制剂血药浓度没有改变,肝酶及肌酶也没有明显变化。因此,应用依折麦布联合大剂量他汀类药物在没有得到控制的高脂血症的肾脏移植患者中是安全和有效的。他汀类药物抵抗的28例肾脏移植患者,服用依折麦布(10ｍg.ｄ-1)12个月,TC和LDL-C明显降低,并且与对照组比较肌酐清除率稳定,依折麦布对肾脏移植患者显示出改善肾功能下降的作用。
2 依折麦布的多效性研究进展
很多研究结果揭示了依折麦布在以下几方面具有多效性:抗炎作用，抗氧化作用，改善血管内皮功能，抗栓作用及其他方面的多效性。在心血管领域,其多效性主要包括改善血管内皮功能、抑制炎性反应、抑制平滑肌细胞的增生和促进凋亡、抑制血栓形成和稳定斑块等。
2.1降低高敏Ｃ反应蛋白(ｈｓ-ＣＲＰ)，发挥抗炎作用
依折麦布可通过不同方式发挥其抗炎作用，其中研究较多的是依折麦布降低高敏C反应蛋白(hs-CRP)的作用。依折麦布与他汀类联合用药具有更强的抗炎作用，但这种抗炎作用可能是由于LDL-C的进一步降低引起的。Krysiak等［8］研究表明依折麦布(10mg/d)单药治疗即可使hs-CRP明显降低，依折麦布对hs-CRP的影响程度与患者对胰岛素的敏感性有关，对正常敏感者依折麦布单药使用几乎无抗炎作用，但在胰岛素抵抗者中，依折麦布(10mg/d)与辛伐他汀(40mg/d)对hs-CRP的作用几乎相等。此研究还发现依折麦布单药，或者与辛伐他汀联合使用对hs-CRP的降低作用都是时间依赖性的，并且不依赖于降脂作用。研究表明依折麦布还可抑制炎性细胞的渗出和细胞因子的释放［8,9］。Toshiyuki[［9］等给予青鳉鱼高脂饮食，然后分别在第8周末和第12周末在高倍镜下观察肝组织内渗出的炎性细胞数目，结果均显著高于正常对照组，但是在高脂饮食的同时给予依折麦布(0.01mg/d)，肝组织内则无炎性细胞增多，这证明了依折麦布有抑制炎性细胞渗出的作用。尽管没有他汀类明显抑制细胞因子释放的作用，依折麦布却可以抑制肿瘤坏死因子a(TNF-ａ)，干扰素-ｒ和白细胞介素-2(IL-2)的释放。当依折麦布(10mg/d)与辛伐他汀(40mg/d)联合使用时，这种抑制作用会进一步增强。无论单药使用还是与辛伐他汀联合用药，依折麦布抑制细胞因子释放的作用都具有非降脂依赖性和时间依赖性，而且在胰岛素抵抗患者中这种抑制作用更强［8］。
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Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)是一种跨膜蛋白，当机体接受微生物抗原刺激后，它在诱导固有免疫过程中发挥重要作用［10］，在天然免疫和获得性免疫中起桥梁的作用［11］，因此TLRs在炎症反应信号传导过程中起到重要作用。高胆固醇血症患者单核细胞表面TLR2和TLR4较正常者明显增多，依折麦布(10mg/d)与辛伐他汀(10mg/d)联合应用12周可将TLR2和TLR4数目降至正常水平，这与辛伐他汀(40mg/d)单药治疗12周效果相同。因此依折麦布与小剂量辛伐他汀联合应用可通过减少单核细胞表面TLR2和TLR4来发挥抗炎作用。
2.2依折麦布的抗氧化、动脉粥样硬化作用
氧化应激能够使内皮细胞功能紊乱，触发炎症过程，在动脉粥样硬化过程中扮演重要角色［12］。研究证明依折麦布可以明显降低发生脂肪变性的大鼠肝细胞内活性氧的产生，凭借此作用还可降低肝脏胰岛素抵抗性［13］。Kostapanos等［14］研究证实依折麦布可降低氧化应激较强的高胆固醇血症患者体内的相关氧化应激标志物。将60例高脂血症患者随机分为两组，分别接受依折麦布(10mg/d)和健康饮食治疗12周，所测定的氧化标志物包括:ox-LDL，活性氧代谢产物(Reactiveoxyg enmetabolites,d-ROMs)，8-异前列腺素(8-Isoprostane,8-epiPGF2a)［15］。Rho激酶(Rho-kinase,ROCKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够导致血管痉挛，引发氧化应激，诱导生成氧自由基还能促进炎细胞黏附，从而导致冠状动脉粥样硬化的形成［16］。Nochioka等［17］研究发现在健康人中单药使用依折麦布(10mg/d)4周即可引起ROCKs活性明显降低(-21%,P<0.05)，这证明了依折麦布可降低ROCKs活性，抑制氧化应激，发挥抗动脉粥样硬化的作用。
2.3依折麦布保护和改善血管内皮功能
随着相关研究的增多，依折麦布已经逐渐展现出对血管内皮功能的影响。依折麦布有抗炎,抗氧化作用，这已经从根本上说明依折麦布能够保护内皮细胞，改善其功能。除此之外,Krysiak等［8］研究证实依折麦布可降低血管内皮细胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule,ICAM-1)的表达，而且这种作用在胰岛素抵抗者中表现更加明显，并且具有时间依赖性。因此依折麦布有降低ICAM-1表达的作用，有助于保护血管内皮，阻碍动脉粥样硬化发生发展。
此外还有研究显示，依折麦布(10mg/d)单药使用4周即可显著改善血流介导的血管扩张(flow-meaiateddilatation,FMD)［17］，这也充分说明了依折麦布可改善内皮细胞的反应性。
2.4依折麦布降低血小板聚集而抗栓作用
在止血和血栓形成过程中，血小板起关键作用。病理情况下，血小板在有病血管部位蓄积，能导致血管闭塞，引起缺血性组织损伤和血栓栓塞症。研究表明依折麦布(10mg/d)使用3个月即可将高脂血症患者血小板聚集率由(83±15)%降至(60±36)%(P=0.04)，这表明依折麦布可降低血栓形成的可能及血栓性疾病的发病率。
2.5依折麦布的其他作用
依折麦布对肝脏和肾脏相关疾病的作用研究较多。研究显示依折麦布可降低有高胆固醇血症伴微量蛋白尿的2型糖尿病患者的尿蛋白排泄，能够减缓早期糖尿病肾病的进展，这可能与它的抗炎和降低LDL-C的作用有关。对于有高脂血症无糖尿病的慢性肾病患者，依折麦布可降低血中的ADMA浓度、尿蛋白排泄，改善肾小球滤过率，还可降低尿液中排泄的氧化应激和肾小管损伤的标志物(包括8-羟基脱氧鸟苷和肝型脂肪酸结合蛋白)，这些作用证明依折麦布具有肾脏保护作用。在人和大鼠肝脏中NPC1L1同样表达丰富，Nomura等［13］研究表明依折麦布可以改善祖克尔肥胖大鼠的肝内胆固醇堆积及肝脂肪变，更有意义的是依折麦布能改善大鼠的肝胰岛素抵抗，这可能与依折麦布能降低脂变肝细胞内活性氧的产生、内质网应激和JNK激酶活性有关。因此依折麦布可能在治疗代谢性疾病(例如2型糖尿病)上发挥一定作用。
3 总结
综上可以发现依折麦布除了降脂作用外，具有的其他多效性在预防和治疗心血管疾病及其他系统疾病上有着重要地位。
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论文作者:徐菱蔓
论文发表刊物:《河南中医》2015年5月供稿
论文发表时间:2015/10/16
标签：辛伐他汀论文; 胆固醇论文; 作用论文; 患者论文; 类药物论文; 内皮论文; 抑制论文; 《河南中医》2015年5月供稿论文;