浅谈质量风险管理在药企设备变更的应用
文优芬
（广州白云山光华制药股份有限公司，广东 广州）
摘要： 目的 探索质量风险管理在药企设备变更中的应用，降低变更风险。方法 采用鱼骨图分析工具从人、机、物、法、环、测来分析总混设备变更的风险，制定风险控制措施并实施跟踪，并审核均已实施完成且风险等级已在可接受水平。结果/结论 质量风险管理及鱼骨图分析工具可有效用于药企设备变更的风险评估，降低设备变更对生产质量管理系统和产品质量的风险。
关键词： 质量风险管理；总混设备变更；鱼骨图；风险评估；风险控制；风险审核
0 引言
药品是特殊的商品，关乎着人们的生命健康安全，国家对其监管严格，也随着法规的发展和完善，国家食品药品监督管理局颁布的2010 年版《药品生产质量管理规范》[1]（以下简称GMP）也正式提出了“质量风险管理”要求，质量风险管理是一个贯穿于产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统化过程。质量体系在制药企业中的重要毋庸置疑，而质量风险管理正在成为一个有效的质量体系的重要组成部分，应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量，因此质量风险管理在制药企业的运用更为广泛[2]。而制药企业的生产设备，随着设备的老化，对药品高质量的追求，现代化生产的需要，避免不了要对生产设备进行更新换代，即发生变更。有变更就有风险，因此关于变更控制，GMP 第240-246 条款也对其进行了规定，变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。生产设备变更对生产质量管理系统和产品质量的影响较大，因此生产设备的变更也应充分进行风险评估，笔者以变更总混设备为例，运用质量风险管理方法介绍其变更对对生产质量管理系统和产品质量的影响，以达到降低或消除质量风险的目的，从而保证产品质量，并同时更新生产质量管理系统，保证文件等相匹配，正常运行，且符合GMP 要求。
质量风险管理的模式由三部分组成：风险评估、风险控制、风险审核[2]，笔者也将按此流程对总混设备变更进行质量风险管理，在风险评估时同时提出应采取的风险控制措施。
1 风险评估
1.1 风险识别
1.1.1 采用鱼骨图[2]的分析工具，从人、机、物、法、环、测来进行识别，见图1。
图1 鱼骨图
1.1.2 风险识别采用的分析模式及等级
采用失败模式效果分析[2]（FMEA）进行分析及划分等级。
电路说明：太阳能电池板两块串联，每块标准：15cm×6cm、3V、0.2A；Led灯泡有白光、黄光、绿光、蓝光等颜色，最终选用白光（3.0 V～3.2V）；旧手机电池电压3.7V；二极管1使用较小的二极管，二极管2（分压用）使用较大的二极管。
严重程度(S)：主要针对可能危害产品质量及产品生产活动，严重程度分为四个等级，见表1。
表1 严重程度评定等级表（S）
可能性程度(P)：测定风险产生的可能性。分为四个等级，见表2。
前斜角肌综合征是胸廓出口综合征中最常见的原因。它与颈椎病神经根型有一些相似处，故在临床上经常被误诊，这与其肌肉的位置和功能有关。前、中、后斜角肌起于颈2～7横突结节处，属于颈椎深部外侧肌群，受颈2～8神经支配。此外，斜角肌还参与吸气功能。其中，前、中斜角肌及第1肋骨上缘围成三角形间隙，称为斜角肌间隙，有锁骨下动、静脉、臂丛神经穿过。其中，臂丛的内侧束由颈8和胸1神经组成为尺神经从腋窝穿出后沿上肢内侧下行，支配无名指尺侧和小指的皮肤[9]。如果斜角肌间隙变窄，就会产生上述部位的疼痛、麻木等功能障碍。通过5项症状激发试验可与神经根型颈椎病进行区别。
非政府组织在城市更新过程中可以扮演较好的沟通桥梁作用。一些由专业人士组成的非政府组织如能充分发挥智库和公众代言人的功能，既能得到公众认可，又可以作为城市居民的信息与利益表达的媒介。城市更新过程中非政府组织所展现出来的力量愈发明显，可以作为一种提供社会参与的渠道。因此，将非政府组织作为城市更新的潜在力量也值得期待。
表2 发生的可能性评定等级表（P）
在吸气式高超声速飞行器推进系统的工程设计中, 宽速域宽高度域冲压发动机的研究一直备受关注. 目前大量研究重点关注的是该类复杂流动的数值模拟方法, 燃气喷流参数的影响特性, 燃烧室的稳焰性能. 本文采用数值模拟方法, 重点针对带楔板/凹腔结构的超燃冲压发动机燃烧室内氢气喷流燃烧流场, 开展进口Mach数及压强条件对喷流穿透深度、 掺混效率、 燃烧效率及流场波系结构的影响规律研究, 研究成果可为该类冲压发动机燃烧室内流动特性分析提供参考.
医养结合是基于我国国情，以满足老年人的医养需求为目标，主要以城市社区(居住区和居住小区)为载体,以医或养其中一方为主体,通过依托、吸纳等方式进行医养融合的发展模式(图1)．在弥补机构养老设施不足的同时,为居家养老提供便捷而全面的服务,具有灵活性、多样性和普适性的特点[5]．
表3 可识别性评定等级表（D）
1.1.3 风险优先数量等级判断
1.2.2.3 旧设备确认
1.2 根据风险识别进行风险分析
1.2.1 人
可识别性(D)：在潜在风险造成危害前，识别发现的可能性，分为四个等级，见表3。
变更不可避免会涉及生产质量管理系统的相关文件、记录、台账的匹配更新，以及旧设备相关文件资料的撤销，否则影响正常运行且不符合GMP 要求，因此评估RPN=S（2）×P（3）×D（2）=12，判断为中等风险。首先要建立设备的操作规程、维护保养规程、清洁操作规程，纳入相关的验证台账、维护保养台账、计量台账、变更管理台账等，设备平面图图纸的更新，还可能涉及相关的工艺规程、批生产记录需要配套修订，这些风险控制措施较容易完成。
1.2.2 机
1.2.2.1 设备选型
国内目前的总混设备主要有二维混合机、三维混合机、锥体混合机、V 型混合机等，根据药企生产产品的物料特性，选择什么类型的混合设备尤为重要，直接影响产品质量的均匀性设备规格尺寸大小也应与产品工艺生产批量的物料体积（混合量）相匹配，否则将可能产生新的变更——工艺批量的变更。设备厂家一般会在说明书提出建议最佳体积，一般为设备容积的0.5-0.75，例如总混设备容积为3000L，即最佳混合物料体积为1500L～2250L。评 估RPN=S（4）×P（3）×D（3）=36，判 断设备选型为高风险。企业一般在变更前会经生产、设备、质量等部门讨论，进行充分的考虑，提出用户需求，进行设备设计确认，一般也会去设备厂家对设备进行实地考察和试验评估，将风险降至最低。
教师要从正反两方面评价。一篇文章的一个闪光点，比如：与众不同的事例、不人云亦云的看法、恰当的用词等，都可以成为表扬的理由。让学生体验到成功的喜悦，这种肯定式的评价能激励学生不断进行英语写作练习。在有了正面评价的基础上，再指出文章中的不足和改进的方法，学生就会欣然接受。
表4 风险等级判断表
1.2.2.2 设备性能
设备采购回来安装后是否能正常运行，设备性能是否符合要求，直接影响设备的使用和产品质量，因此评估RPN=S（4）×P（3）×D（2）=24，判断设备性能为高风险。建议的措施为进行设备确认，包括安装确认、运行确认、性能确认，其中性能确认一般至少三个批次的药品生产[3]。
RPN（风险优先系数）计算：将各不同因素（严重程度、可能性及可识别性）相乘，可获得风险系数(RPN=S×P×D )：风险得分=严重性×可能性×可测定性
2.1.5 效价和剂量效应。很多高频抗原抗体为高效价低亲和力抗体，可能反应强度仅为1+，但效价却高达32。例如抗-Sda、抗-Ch/Rg等。
会计财务数据在企业的生产经营中具有非常重要的作用，财务所提供数据的安全性、准确性是企业的领导者及各个部门最关心的问题。ERP不仅能够提高财务信息处理的速度，增强了会计财务预算管理规划的能力，还能及时找到财务数据存在的错误并做好修正工作，帮助企业解决各种会计财务管理问题，最终减少企业财务风险，为企业创造良好的内部发展环境。
1.2.3 物
这里的物主要就是药品，GMP 规定“口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批” [1]，总混设备直接关系产品批的质量均一性，即影响产品质量，也可能增加产品稳定性风险，因此评估RPN=S（4）×P（3）×D（2）=24，判断为高风险。需在设备确认时确认至少三批产品的含量均匀性。制药企业总混设备一般不是混合单一品种，且每个品种的物料性质有所差异，混合参数可能也不尽相同，如转速、混合时间等，那就有必要进行三批工艺验证确认变更对总混工序及后序工序的生产工艺和产品质量的影响，然后根据产品特性可能还需对此三批产品进行持续稳定性考察。
1.2.4 法
1.2.4.1 法律法规
符合GMP 等法律法规是设备变更的基本前提条件，GMP 也规定了与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质[1]，国内的制药混合设备基本都采用304 不锈钢，符合法规要求，因此评估RPN=S（2）×P（2）×D（2）=6，判断为低风险。总混设备属于药品关键生产条件，根据GMP 变更要求，设备验证完成后还需报当地药监局进行药品关键生产条件变更备案，取得批准才允许相关产品上市销售和设备正式投入使用。
1.2.4.2 相关文件
变更的总混设备可能与旧的设备类型、型号、混合原理、操作、混合参数等不同，存在操作风险。评估RPN=S（3）×P（2）×D（2）=12，判断人员操作为中等风险，建议的措施为对设备操作人员、维修人员进行培训。
1.2.5 环
如果有旧设备的移出，我们还需确认设备在移出之前是否运行正常，否则可能影响之前生产的产品质量，需在移出之前进行设备确认，当然设备生产产品时是否运行正常较易判断，因此评估RPN=S（3）×P（2）×D（1）=6，判断此项风险较低，但此项风险控制措施很多企业容易忽略。
新设备可能与旧设备在尺寸大小、上料方式等方面出现不同，因此设备变更可能需改变功能间布局，需要进行施工，如果配套真空上料机需要增加压缩空气点，还需进行压缩空气洁净度检测和压缩空气系统确认。再者本身旧设备的搬出和新设备的搬入，都可能需要对厂房的外墙或洁净区彩钢板进行拆、封，然后在洁净区内对设备进行定位、安装。这些施工都将影响洁净区洁净度，但这些可以通过后续的清洁、消毒来降低风险，以及进行洁净度检测来确认风险结果，所以评估RPN=S（3）×P（2）×D（2）=12，判断为中等风险。
新设备的清洁方法及清洁效果如果没有经过验证确认，不能确定按清洁规程草案能否达到清洁干净的要求，可能导致清洁不彻底，发生交叉污染，影响产品质量和洁净区环境，因此评估RPN=S（3）×P（2）×D（3）=18，判断为高风险，需通过清洁验证证实清洁操作规程的有效性。
1.2.6 测
1.2.6.1 测量仪器
新设备是否配套有计量仪器仪表，比如配套真空上料机的话一般会有真空压力表，如果有则需经计量检定符合要求才能使用，这是进行设备确认的前提条件，评估RPN=S（3）×P（1）×D（2）=6，判断为低风险。
1.2.6.2 产品检测
“我发现国外的肉味香精都是模拟的，是以酵母提取物、水解植物蛋白、还原糖为主要原料通过热反应制作而成的，缺乏肉的特征风味”。中国有句成语叫“追本溯源”，孙宝国认为，肉香味的源头应该来自于肉本身。于是，上世纪90年代中期，孙宝国的研究开始向更高一层迈进：参考中国传统煲汤炖肉的烹调技艺，以辛香料和肉为主要原料，通过生物酶解和炖煮工艺，生产天然级肉味香精，开创了我国肉味香精生产的新时代，并凝练出了中国特色肉味香精制造新理念——“味料同源”。
设备确认需进行至少三批产品的总混，需要增加取样点，对设备确认样品进行检验，确认产品含量均匀性符合要求。工艺验证时也会进行至少三批产品的生产验证，并增加取样点，需对样品进行检验，确认设备变更后能工艺持续稳定，产品质量符合要求，评估RPN=S（3）×P（2）×D（2）=12，判断为中等风险。
生活与教育可谓是密不可分的，学生在课堂上学习的许多知识在实际生活中都有应用。我国著名教育家陶行知结合自身多年的教育经验提出了“过什么样的生就受什么样教育”的理论，其认为生活会对教育产生影响。由此可见，生活与教育间的联系之紧密。当前，随着新课程教育教学改革的深入发展，社会对人才提出了更多的要求，人们的教育教学理念发生了较大的变化，学生不仅需要在课堂上学好理论知识，同时也需要将自己所学的知识应用到实际生活中为生活服务。这种全新的教育教学理念与行知教育理论可谓是不谋而合，这也为我们践行行知教育理念提供了理论依据。
1.3 运用FMEA 表汇总上述风险分析的RPN 及建议的措施如下表（表5）。
2 风险控制
根据风险评估总结制定风险控制措施（见表5），并制定实施的标准和实施计划，实施计划包括负责部门、负责人以及预计完成的时间，经审核批准后将计划下达各实施负责人进行变更实施。即使同为总混设备的变更，但受设备、厂房、产品等因素影响，风险控制措施不能一概而论，笔者例举一般有的风险控制措施有：人员培训；设备用户需求、设计确认、设备确认；工艺验证，产品持续稳定性考察；药品关键生产条件变更备案，生产质量管理系统的相关文件、记录、台账的匹配更新；设备移入、定位、安装施工，洁净区清洁、消毒、洁净度检测，清洁验证；设备确认样品和清洁验证样品的检验。可能有的风险控制措施：旧设备移出前的确认，计量仪器仪表检定，压缩空气洁净度检测及系统确认。
表5 FMEA 表汇总
3 风险审核
变更和风险控制措施实施的过程，质量部门进行跟踪，在实施过程中各相关部门应进行充分的沟通，及时评价质量风险是否降低至可接受水平，是否达到了风险控制的要求，是否有引入新的风险，如有应及时记录并得到解决或降低至可接受水平。只有经质量部门审核风险控制措施均已实施完成且风险等级已在可接受水平，才能关闭此项变更和质量风险控制。
4 结论
通过采用质量风险管理的方法，对制药企业总混设备变更进行风险评估，采取相应的风险控制措施，并进行实施和跟踪，再进行风险审核，确认风险控制措施均已实施完成且风险等级已在可接受水平，确保风险可控，从而保证产品质量。也可以得知，质量风险管理是一个有效提高和完善质量体系的方法，因此质量风险管理在制药企业的运用更为广泛。
参考文献
[1] 中华人民共和国卫生部79 号令.药品生产质量管理规范（2010 年修订）[S].2011.
[2] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP 指南(质量管理体系).北京：中国医药科技出版社,2011.
[3] 国家食品药品监督管理总局.关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015 年第54号）[EB/OL].（2015-05-26）[2016-05-08].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120500.htmL.
中图分类号： R19
文献标识码： B
DOI: 10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.63.192
本文引用格式： 文优芬.浅谈质量风险管理在药企设备变更的应用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):324-325,329.
作者简介： 文优芬（1981-），女，汉族，湖南宜章人，工程师，本科，研究方向：药物制剂。
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