（广东省人民医院 广东省心血管病研究所心脏外科）
中图分类号 R543.2 文献标志码 A 文章编号 1008-0408（2015）2-0106-03
摘 要 目的：研究曲前列尼尔治疗心脏术后肺动脉高压（PAH）合并严重右心衰竭患者的临床疗效及安全性。方法：对2014年1月～2015年7月间12例心脏手术后PAH合并严重右心衰竭患者，予曲前列尼尔治疗。观察治疗前后患者氧合指数，血浆全血N末端B型利钠肽前肽（NT-proBNP），总胆红素，心脏超声心动图指标（肺动脉压力，三尖瓣瓣环收缩期位移，右心室左右径）变化以及不良反应发生情况。 结果：经过平均 23±13天治疗后，有2例患者死亡，另10例患者病情显著改善。存活10例病例治疗前后氧合指数升高，NT-proBNP，总胆红素下降，心脏超声心动图指标（肺动脉压力，右心室内径，右室射血分数）明显改善。差异具有统计学意义。常见的不良反应为头痛、呕吐，未发生严重的不良事件。 结论：曲前列尼尔针剂能够安全有效的降低肺动脉压，改善右心功能，可作为围术期PAH合并重症右心衰竭患者的新的有效治疗手段。
关键词 肺动脉高压；心脏外科手术；曲前列尼尔
Clinical Observation of Treprostinil in Treatment of Pulmonary Hypertenion with Severe Right Heart Functiong Failure After Heart Operation
Xiao Ying-kai，Zhu Wei , Xiong Wei-ping，Ling Yun，Huang Huan-lei（Department of Cadriovaseular Surgery Intesnive Care Unit, Guangdong Cardiovascular Institute， Guangdong General Hospital， Guangzhou，510080， China）
Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of treprostinil in the treatment of pulmonary hypertenion （PAH）with severe right heart functiong failure after heart operation. Methods：From January 2014 to July 2015, treprostinil was added to the treatment regime in 12 cases of severe pulmonary hypertension with severe right heart functiong failure after cardiacsurgery. All these cases were treated by treprostinil. Oxygenation index，pulmonary artery pressure，N-terminal -pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP ) and total bilirubin levels in idiopathic，the data of echocardiography were measured before and after 2 weeks. Results：10 cases were discharged safely，2cases died of multiple organ dysfunction. The patients PAH decreased obviously and the cardiac function was significantly improved . There was no serious adverse events, the common adverse reactions as headache，vomiting.Conclusion: Sildenafil is a highly selective and effective vasodilator in treating of PAH with severe right heart functiong failure after cardiacsurgery，which is worthy of clinical promotion．
Key words Pulmonary hypertension; Cardiac surgical procedures; Treprostinil
肺动脉高压（PAH）是心脏手术围术期严重并发症，直接影响手术预后。随着心脏外科的进步，手术死亡率明显下降，但术后PAH仍持续存在，严重者引起右心衰竭，是术后死亡的主要原因。PAH引起右心衰竭的治疗一直是近年的研究重点，如何降低PAH，优化右心后负荷成为治疗右心衰竭的重点和难点。现将我院使用曲前列尼尔针剂治疗12例心脏病术后PAH合并严重右心衰竭患者情况报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
我院心脏外科2014年1月至2015年7月治疗病例12例，其中男性8例,女性4例，年龄14～63岁(平均37岁)，体重32～67kg(平均47kg)。病种分布：5例先天性心脏病：3例为室间隔缺损，1例为房间隔缺损；4例风湿性心脏病重度二尖瓣狭窄合并三尖瓣关闭不全；2例为心脏移植；1例为肺动脉血栓。9例患者术前超声心动图检查确诊为重度肺动脉高压（肺动脉压力/体动脉压力(Pp /Ps)≥0.75），5例患者行心导管检查测量肺动脉压力，结果与超声心动图检查一致。手术方式：体外循环下手术，5例先天性心脏病患者予心内畸形矫治术；4例风湿性心脏病患者予二尖瓣置换、三尖瓣整形术；2例予原位心脏移植术；1例予肺动脉血栓取栓术。术程均顺利，安返重症监护病房。12例患者术后均经床边心脏超声心动图检查确诊为PAH合并右心功能衰竭：2例予体外膜肺氧合支持；3例予主动脉内球囊反搏辅助循环；5例予连续肾脏替代治疗。2例因低心排综合征出现多器官功能衰竭临床死亡，其余患者痊愈出院。
1.2 方法
进入重症监护病房后予呼吸机辅助通气，维持适度过度通气；持续心电监护；镇静和镇痛；常规予多巴胺，肾上腺素，硝酸甘油强心，调整心脏前后负荷；积极纠正各种水、电解质紊乱及代谢性酸中毒。2例心脏移植患者术后24小时内予曲前列尼尔针剂持续泵入；其余10例患者先期予西地那非，米力农，万他维联合降肺压治疗，因术后72小时内反复出现肺动脉压力升高，肺氧合指数下降，伴少尿，经床旁心脏超声心动图检查确诊PAH合并右心衰竭，予曲前列尼尔针剂持续泵入，起始剂量5ng·kg-1·min-1，逐渐增至20ng·kg-1·min-1维持，其中3例应用时间超过两周后改为皮下持续给药。逐渐减低剂量至停用，使用时间14-31天。
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观察患者用药前，以及用药2周临床指标：氧合指数；NT-proBNP；血清总胆红素水平；心脏超声指标：肺动脉平均压，三尖瓣瓣环收缩期位移，右心室内径；观察用药期间的副作用。
1.3 统计学处理采用
SPSS12.0统计软件进行统计学分析，对存活病例治疗前后观察指标进行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
12例患者经过平均 14±11天治疗后，2例患者死亡，其余10例患者病情显著改善。治疗后患者氧合指数（204.5士100.33升高至310.29±99.8，P<0.05），NT-proBNP 水平降低（6736±7633pg/ml 降低至 34536±3068pg/ml，P<0.01），总胆红素水平降低（72±44 umol/L 降低至 36±18 umol/L，P < 0.01），肺动脉平均压，右心收缩功能改善（三尖瓣瓣环收缩期位移由1.2±0.3 cm增至1.5±0.3 cm，P<0.01），右心内径缩小（右心室内径由59±12 mm缩至51±11 mm，P<0.05）。
安全性分析 曲前列尼尔针剂应用过程中，4例有恶心，3例有头晕，3例改为持续皮下注射用药者自诉注射部位疼痛，可以忍受。未出现无法耐受的不良反应。
3 讨论
心血管外科相关的心肺循环疾病，如左向右分流性先天性心脏病，二尖瓣瓣膜疾病，冠心病，慢性肺血栓栓塞等均可能在围术期伴发PAH，手术风险增大，围术期死亡率升高，术后右心衰竭是常见的死亡原因，文献报道死亡率为70% ～75%【1】。如何应对围术期PAH是临床工作中需要面对的严峻挑战。选择性控制肺血管阻力，降低右心后负荷是控制术后死亡率的关键。近年来，PAH的治疗取得突破性进展，多种靶向治疗药物的出现提供了更多治疗选择。目前靶向治疗药物包括内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂(、前列环素(PGI2)类似物等。大多靶向治疗药物存在半衰期短，剂型单一等缺点，限制临床应用。
曲前列尼尔是一种新型的三苯环PGI2类似物，其物理性质稳定，药理作用与内源性PGI2相似，可通过促进血管内皮细胞中环磷酸腺苷（cAMP)的表达，抑制血管平滑肌细胞生长及血小板聚集，扩张肺动脉，减少肺血管平滑肌细胞的过度增殖，防止肺小动脉内原位血栓形成，进而降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心输出量，提高血氧饱和度，使临床症状得到显著改善甚至几乎消失【2】【3】。曲前列尼尔有较长的半衰期和室温下的化学稳定性，皮下、静脉和吸入给药均表现出良好的有效性和安全性，临床应用具有优势，为临床治疗提供了新的选择。国外已有多项研究【4】【5】显示静脉用曲前列尼尔治疗，患者心功能分级和血流动力学参数均有改善。皮下注射曲前列尼尔的随机对照研究【6】也显示患者6 min 步行试验，平均肺动脉压力 、心脏指数、肺血管阻力等血流动力学参数均有改善。本组观察病例12例中，起始均静脉泵入维持，其中3例2周后转为皮下持续泵入注射。存活10例病例治疗前后，肺动脉压力下降明显，右心功能指标明显改善。
安全性和耐受性：国外研究显示【7】，曲前列尼尔治疗期间主要不良反应包括四肢及颌部疼痛、腹泻、头痛、恶性、面部潮红、眩晕等。使用6～18个月后，有30%～50%的患者会出现咀嚼时颚部疼痛；在使用5个月后，部分患者会出现腹泻，少数有颜面潮红、头痛、恶心、皮疹、水肿、瘙痒或低血压等不良反应。目前认为，在依据导管监护指南和使用专用稀释液的情况下，静脉曲前列尼尔治疗革兰阴性菌血行感染率并不会增加【8】。皮下注射曲前列尼尔的治疗中，85%的患者出现注射部位疼痛，注射部位管理技术的提高( 如干导管植入，局部或全身使用镇痛药等) 能够改善这些反应的严重程度【9】。本研究观察病例数较少，其中4例有恶心，3例有头晕反应；3例改为持续皮下注射用药者自诉注射部位疼痛，可以忍受。未出现严重不良反应。
综上所述, 曲前列尼尔针剂是一种新型、可有效降低心脏手术后PAH，纠治右心衰竭的药物。目前，国内进入临床应用时间短，临床经验仍较少，尚需进一步加大例数，深入研究其单一使用及与其他药物联合使用效果比较，以及进一步观察其长期使用效果、副作用、耐药性等问题。
参考文献：
[1]Haddad F，Couture P，Tousignant C，et al． The right ventricle in cardi-ac surgery，a perioperative perspective． Ⅱ． Pathophysiology，clinicalimportance，and management． Anesth Analg，2009，108: 422-433.
[2]WHITTLE BJ，SILVEＲSTEIN AM，MOTTOLA DM，et al． Bind-ing and activity of the prostacyclin receptor ( IP) agonists，trepro-stinil and iloprost，at human prostanoid receptors: treprostinil is apotent DP1 and EP2 agonist［J］． Biochem Pharmacol，2012，84( 1) :68－75．
[3]LI Y，CONNOLLY M，NAGAＲAJ C，et al． Peroxisome prolifera-tor-activated receptor-b /d，the acute signaling factor in prostacyc-lin-induced pulmonary vasodilation［J］． Am J Ｒespir Cell Mol Bi-ol，2012，46( 3) : 372－379．
[4]TAPSON VF，GOMBEＲG-MAITLAND M，MCLAUGHLIN VV，etal． Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hy-pertension: a prospective，multicenter，open-label，12-week trial［J］． Chest，2006，129( 3) :683 －688．
[5]HIＲEMATH J，THANIKACHALAM S，PAＲIKH K，et al． Exer-cise improvement and plasma biomarker changes with intravenoustreprostinil therapy for pulmonary arterial hypertension: a placebo-controlled trial［J］． J Heart Lung Transplant，2010，29( 2) : 137 －149．
[6]Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165(6): 800-804.
[7]chiery JL，Hill N，Zwicke D，et al.2002；Lang I，Gomez-Sanchez M，Kneussl M，et al.2006
[8]ＲICH JD，GLASSNEＲ C，WADE M，et al． The effect of diluentpH on bloodstream infection rates in patients receiving IV trepros-tinil for pulmonary arterial hypertension［J］． Chest，2012，141( 1) :36 －42.
[9]LEVIN Y，FＲUTIGEＲ K，HEININGEＲ A，et al． Assessing anestablished method for subcutaneous treprostinil: a formal studyof aggressive pain management and infrequent site changes［J］．Chest，2010，138( 4) : 368A．
基金项目:
广东省科技计划项目2015A020210065
作者简介:
肖营凯，副主任医师，硕士，研究方向：心脏外科围术期处理，510080 广州，广东省人民医院，广东心血管病研究所，广东省医学科学院 心血管外科
论文作者:肖营凯，朱伟,熊卫萍,凌云,黄焕雷
论文发表刊物:《中国药房》2015年12月第26卷第S2期供稿
论文发表时间:2016/3/4
标签：肺动脉论文; 患者论文; 前列论文; 心衰论文; 尼尔论文; 心脏论文; 术后论文; 《中国药房》2015年12月第26卷第S2期供稿论文;