宋波
（广东医科大学；广东湛江524023）
摘要：在我国小儿的恶性肿瘤中，白血病发病率最高，其中，急性白血病占儿童白血病90%以上。白血病干细胞生物学特性耐药与复发是白血病治疗失败两大主要原因，白血病干细胞(Leukemia stem cells，LSCs)是白血病细胞中极少数可以在体外广泛增殖的一群细胞,不但可以自我更新还具有一定的分化潜能,不但有正常干细胞的特征,而且还有一些与正常干细胞相同的细胞标记蛋白。白血病干细胞被认为是白血病克隆的来源,根除白血病干细胞为治愈白血病提供了可能，而Notch信号通路在调节干细胞自我更新及分化的平衡中发挥着关键作用[1]，基于Notch信号通路在细胞转化、肿瘤生成过程中的关键作用，本文就近年来急性白血病干细胞Notch信号通路研究作一综述。
关键词：白血病干细胞；Notch；信号通路
白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，在该类疾病患者体内存在着一群LSC，虽然细胞数量极少，但LSC有自我更新、多分化潜力及增殖能力强等特性，与正常造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）大多数细胞处于G0期（静止期），对化疗药物极不敏感。LSC的存在和增殖受细胞表面分子、细胞调控信号通路与骨髓微环境等多因素影响，其中，细胞更新信号通路和基因表达在维系LSC生物学特征方面发挥着作用。
1.Notch信号转导通路
Notch信号通路由Notch受体(Notch1,2,3,4)、Notch配体、和细胞内效应分子三部分组成，Notch受体是一种跨膜蛋白,包括胞外区、跨膜区及胞内区[2]。Notch配体也是表达于细胞表面的单跨膜蛋白，哺乳动物主要为Jagged1-2,DLL1、3、4[3]，相邻细胞通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号。与其他信号传导通路不同，Notch信号通路不依赖胞内第二信使，Notch受体与其配体DSL蛋白结合后被激活，活化的受体胞内段（NICD）进入细胞核并与CSL（RBP-J）形成复合物，使CSL从转录抑制因子变为转录激活剂，通过与不同的启动子结合，从而活化或抑制下游靶基因的转录[4、5]，目前证明Notch信号通路的靶基因包括HES、HERP在内的两大家族，此外还有细胞周期因子D1、p21和NF-kB，Notch信号通路对细胞增殖、分化、凋亡等过程的精确调节十分重要。
2.急性白血病干细胞特异性细胞表型
目前针对儿童B系ALL白血病干细胞（B-ALL-LSC）的研究较少，Cox CV[6]等应用体外悬浮培养人B-ALL原代细胞，经测定他们细胞表型为CD34+CD19-或CD34+CD38-,亦有Kong等采用不同表面标志物分选,实验表明所有CD34+CD19+、CD34+CD20+、CD34+CD38+CD19+、CD34+CD38-CD19+细胞均具有B-ALL-LSC特性。
相对于B系ALL白血病干细胞，T系ALL白血病干细胞（T-ALL-LSC）表型报道更少，Cox等在小儿T-ALL中证实其免疫表型为CD34+CD4-和CD34+CD7-,但其样本较少。急性髓系白血病（AML）M0、M1、M2、M4和M5各亚型的白血病干细胞十分相似，细胞表型为CD34+CD38-、CD71-、HLA-DR-、CD90-、CD117-和CD123+[7、8]，临床研究证实，CD34+、CD38-、CD123+亚群具有白血病干细胞的特性但如何界定LSC仍然是当前研究的热点、难点。
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3.Notch信号通路与白血病干细胞
3.1 Notch信号与急性淋巴细胞白血病干细胞
有研究表明Notch信号与白血病及淋巴瘤的恶性干细胞有关。在人类T-ALL中，Notch分子异常表达被认为是诱导疾病的重要因素。1991年，Ellisen等首次在T-ALL中发现 9号染色体上的Notch1基因（tan1）断裂，启动了Notch基因的转录，过度表达Notch1胞内段(Notch1-1c),Chiang MY[9]等研究发现在造血干细胞中Notch信号激活引起造血干细胞和T细胞祖细胞的扩增,使他们失去处于静止期及造血干细胞的特性,几周后产生大量T细胞。然而Notch信号在B-ALL中的作用尚不明确，Chiaramonte R[10]等研究发现在人类B细胞前体ALL,Notch1和Hes1的mRNA水平明显低于T-ALL，一些研究认为Notch信号在B淋巴细胞恶心肿瘤中可诱导细胞生长抑制和凋亡。
3.2Notch信号与急性髓系白血病干细胞
目前为止，Notch信号在白血病干细胞的作用还没有得到充分的研究，体内的研究显示Notch信号有致癌和抑癌的功能。在Tohda 等报道Notch1蛋白在AML中广泛表达[11]，但亦有报道Notch信号在AML病人CD34/ CD38干细胞/祖细胞与正常造血干细胞相比是沉默的，MLL - AF9诱导小鼠AML模型中, Notch信号在CD34/ CD38干/祖细胞表达下调,上调Notch信号可抑制细胞的增殖。
越来越多的的证据表明，Notch信号参与白血病干细胞自我更新的调节，但具体机制尚未完全阐明，有待进一步研究。
小结与展望
白血病是一种异质性血液恶性肿瘤，常规化疗常出现复发，越来越多的研究显示Notch信号在白血病及实体肿瘤中有重要作用，目前Notch信号与白血病干细胞的研究仍处于初期阶段，仍有很多问题未阐明，具体机制有待于进一步研究。随着科技的发展,Notch信号通路与白血病干细胞的关系会越来越清晰,可能会达到靶向治疗白血病目的，根除疾病,为白血病患者带来希望。
参考文献
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[11]Zweidle-McKay PA,Yiping H,Lanwei X,et al .Notch signaling is a potent inducer of growth arrest and apoptosis in a wide range of B-cell malignancies .Blood ,2005,106(12):3898-3906.
论文作者:宋波
论文发表刊物:《医师在线》2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/9/28
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