南华大学永州附属医院 湖南永州 425000
摘要：基质金属蛋白酶（MMPs）是遗传上不同但结构相关的锌结合内肽酶家族，结缔组织细胞可以分泌大部分的MMPS。MMP-7 是MMPS中的重要组成部分，研究 者对 MMP-7的研究提示它参与着细胞的生长发育、分化、凋亡等一系列过程，而在恶性肿瘤细胞的侵袭、转移等一系列生物学行为中，MMP-7同样扮演着举足轻重的角色。
关键词：基质金属蛋白酶7；恶性肿瘤
Research progress of MMP-7 in malignant tumors.Zhou Hengbo，Jiang Yongjun，Yongzhou Affiliated Hospital of University of South China，Yongzhou 425000 Hunan，CHINA
【Abstrac】Matrix metalloproteinases（MMPS）is a family of proteolytic enzymes required during tumor cell formation in the connective tissue cells can secrete most of the MMPS.MMP-7 is an important part of MMPS，the researchers of MMP-7 suggests that it may be involved in cell growth，differentiation，apoptosis and a series of processes，and in the malignant tumor cell invasion，metastasis and a series of biological behavior，MMP-7 also plays an important role.
【Key words】MMP-7；malignant tumors
MMPs是锌离子依赖的内分泌蛋白酶，能高效地降解细胞外基质及基底膜成分，同时在肿瘤细胞迁徙，扩散，组织侵袭和转移过程中也发挥着关键作用，该家族成员的异常表达影响多种疾病的发生、发展[1]。与其他基质金属蛋白酶不同，MMP-7是MMPs家族中唯一由上皮来源的肿瘤及间质肿瘤细胞表达而非白细胞或成纤维细胞表达的酶，早期肿瘤中上皮MMP-7的上调是Wnt信号通路突变的结果，在晚期肿瘤阶段，缺氧有助于MMP-7表达的诱导，它可以促进多种人类恶性肿瘤的浸润性生长和远处转移[2]。
1.MMPs和MMP-7的基本结构
基质金属蛋白酶家族根据水解底物的不同大致分为6类：分别是基质降解酶、胶原酶、明胶酶、膜型MMPs等。MMPs是一个Zn2+依赖性蛋白酶家族，通常在中性条件下及Ca2+存在的条件下发挥作用。MMPs都具备以下共性：（1）都以酶原的方式分泌。（2）均含有2个Zn2+和2个Ca2+。其中一个Zn2+位于催化活性中心，为酶活性所必需的辅助因子，酶的激活还需要Ca2+的参加，对酶活性的稳定起到重要作用。（3）MMPs在构造上大约有一半的同源性。（4）体内存在他们的天然激活剂和抑制剂。（5）都为内肽酶（endopeptidase）。MMPs在多种细胞如结缔组织中表达，但也在嗜中性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞，和内皮细胞中表达。MMP-7又被称作基质溶解素（matrilysin），由于缺少在普通MMMPs中保守的羧基末端血红素结合蛋白样结构域而成为最小的基质金属蛋白酶，它由五股β-折叠和三个α-螺旋组成，主要与胆道闭锁相关的肝纤维化期间的组织重塑有关[3]。其潜在的前体形式的分子量为28kDa，成熟形式的分子量为19kDa。缺少COOH-末端，为类血红素结合区域，其作用底物有整合素β4、肿瘤坏死因子α、多配体蛋白聚糖-1、E-钙黏蛋白等。活性MMP-7不仅能降解细胞外基质（ECM），而且还能激活其他潜在形式的MMPs如MMP-2、MMP-9，也能促进其他分子的蛋白分解过程，如生长因子，趋化因子和细胞因子等信号分子。
2.MMP-7 基因促进肿瘤进展的机制
2.1 促进肿瘤细胞生长
MMP-7在肿瘤组织中经过降解胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）来促使胰岛素样生长因子1（IGF-1）施展促成细胞有丝分裂和抗细胞凋亡的作用。癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）活化后可能激活以MMP-7为主的靶蛋白，从而引起肿瘤的侵袭和转移[4]。
2.2 促进肿瘤细胞侵袭和转移
MMP-7高表达时具备强大的基质降解活性和普遍的底物特异性，并允许细胞穿过基底膜（BM），通过基底膜可以进入循环并前往第二位点形成转移[5]，MMP-7通过细胞表面结合的胆固醇硫酸盐结合癌细胞，并通过切割细胞表面蛋白来诱导细胞的聚集，使得这些聚集的细胞表现出显着增强的转移潜能。
2.3 促进肿瘤血管的生成
MMP-7能酶解机体中的连接组织生长因子，而体内的连接组织生长因子是血管内皮生长因子的天然抑制物，高表达的 MMP-7 可以激活成纤维细胞分泌血管内皮生长因子，从而使血管生成的促进因子作用增强，而血管生成的抑制因子减弱，使间质中血管新生，肿瘤营养供给丰富，对肿瘤生长有一定的促进作用[6]。
2.4 其他机制
MMP-7 激活其他MMPs，如前 MMP-2 和前MMP-9，还可以激活肿瘤坏死因子α（TNF-α）炎症和免疫调节细胞因子牵涉与癌症相关的恶病质，减弱人乳腺癌细胞定殖肺的过程β4亚基。
3.MMP-7与恶性肿瘤的关系
3.1MMP-7与泌尿系统恶性肿瘤的关系
Szarvas[7]等报道MMP-7在膀胱癌组织呈高表达，由此推测膀胱癌组织中高表达的MMP-7进入血液循环，造成血清MMP-7水平的升高，高血清MMP-7水平的膀胱癌患者的生存率明显低于低水平的膀胱癌患者。
3.2 MMP-7与消化系统恶性肿瘤的关系
食管癌组织中MM-7的过度表达促进了细胞的生长和转移，表明MMP-7的活化对食管癌变具有致癌作用[8]，Yu等[9]研究示：MMP-7和胃癌的分化程度、临床分期之间存在着密切的关系，在基因水平的角度证实MMP-7在胃癌组织中的侵袭和转移中有所参与。最新研究表明：MMP-7表达的阳性率与胆管癌的肿瘤分化、病理分级等密切相关[10]。研究发现不同TNM分期结肠癌组织的MMP-7表达呈随分期进展有逐渐增高的趋势，提示MMP-7可能在结肠癌侵袭转移和疾病进展过程中发挥了重要作用[11]。
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3.3MMP-7与生殖系统恶性肿瘤的关系
近几年来文献报道显示[12]，MMP-7蛋白的过表达与宫颈癌的产生、发展、浸润转移有亲密的关系。有研究[13]指出，在原发性前列腺癌和侵袭性前列腺癌中，MMP-7mRNA的表达水平随着Gleason分级与TNM分期的增高而增高，即肿瘤的恶性程度越高。
3.4MMP-7与乳腺肿瘤、肺部肿瘤的关系
研究显示[14]，乳腺癌组织中MMP-7蛋白的高表达能促进乳腺癌细胞侵袭和迁移。Sun等[15]采集肺癌患者外周血血浆标本，采用酶联免疫吸附试验检测标本中的 MMP-7浓度，发现相比正常人，肺癌患者外周血血浆中的MMP-7要高。
3.5MMP-7与非实体肿瘤、皮肤肿瘤、口腔肿瘤、颈部肿瘤的关系
最新的国外研究表明[19]，MMP7启动子 A-181G基因型与年龄和性别相互作用，可能作为儿童急性淋巴细胞白血病的早期和预测性生物标志物。研究[16]发现在皮肤鳞状细胞癌中表达增加会促进肿瘤侵袭，然而在口腔鳞状细胞癌中的表达强于皮肤鳞状细胞癌，因而MMP-7可以作为早期口腔鳞状细胞癌的生物标志物[17]。MMP-7与甲状腺乳头状癌的侵袭特征呈负相关，其下调能作为患者预后不良的标志[18]。
4.关于MMP-7的抑制剂的研究
组织金属蛋白抑制剂TIMP-3能与MMP-7特异性结合，抑制MMP-7的活性，然而TIMP-3因为产量低，吸收欠佳等问题是临床疗效受到相当影响，第一代MMPS抑制剂，代表药物为：巴马司他（batimastat），作为一种广谱MMPS抑制剂，因其非相关蛋白的低选择性和非特异性抑制而受到体内金属螯合基团的影响而临床疗效，第二代MMPS抑制剂，代表药物为：普马司他（prinomastat），能诱发关节疼痛、骨骼肌疼痛等不良反应，最新的MMPS抑制剂：特定亲和力成熟的发展外部位点抑制剂MT1-MMP具有抗血管生成特性，并具有抑制肿瘤细胞侵袭特性的作用[20]。
5结语
综上所述，基质金属蛋白酶（MMP）-7属于基质金属蛋白酶家族（MMPs），可以通过促成蛋白水解作用，降解多种细胞外基质成分，进而促进多种人类恶性肿瘤的浸润和转移。大量的实验研究表明，MMP-7在癌细胞的侵袭及转移的过程中起到相当重要的作用。通过进一步对MMP-7在恶性肿瘤中作用机制的深刻探讨，对恶性肿瘤患者的预后评价及临床医治都有着特别重要的意义。
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论文作者:周恒波,江拥军（通讯作者）
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第4期
论文发表时间:2018/4/18
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 基质论文; 蛋白酶论文; 恶性肿瘤论文; 组织论文; 蛋白论文; 《中国误诊学杂志》2018年第4期论文;