吴燕君（浙江省台州医院儿科 浙江 临海 ３１７０００）
【中图分类号】Ｒ７２２．６【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２－３７８３（２０１５）０７－０６１５－０２【摘要】脑损伤是早产儿常见的严重并发症，可能遗留长期的神经系统后遗症。其作用机制目前尚未完全明确，传统认为缺氧缺血是较为常见的原因。近年大量试验发现，炎症相关的脑细胞损伤可触发免疫级联反应，最终导致脑损伤［１］。本文就炎症反应在早产儿脑损伤中的作用进行综述。
【关键词】炎症；脑损伤；早产儿
传统认为早产儿脑损伤的主要机制是脑缺氧缺血。近年实验发现，单纯缺氧缺血不足以使早产儿脑损伤，炎症反应的参与最终导致脑细胞死亡。但是目前为止，炎症反应致脑损伤的作用机制并未完全明确，有报道称炎症反应主要是造成脑白质损伤［２］。炎症出现时，机体炎性因子生成增多，小胶质细胞弥漫激活，不断释放炎性介质，被细胞因子激活的免疫细胞可释放毒性物质，激活杀伤性Ｔ细胞，自然杀伤细胞等，从而导致脑组织损伤。
１．宫内感染与早产儿脑损伤１．１宫内感染与早产早产是早产儿脑损伤的重要原因，胎龄小于２８周的早产儿脑瘫发病率是足月儿的７０倍。宫内感染是导致早产的重要因素。宫内感染时，细菌诱导子宫肌层细胞、蜕膜细胞、羊膜细胞及吞噬细胞分泌促炎性细胞因子，如ＴＮＦ－α、ＩＬ－１。它们与内毒素共同刺激蜕膜细胞、羊膜细胞及绒毛膜细胞分泌前列腺素、内皮素及皮质释放激素。同时，ＴＮＦ－α、ＩＬ－１可刺激蜕膜及绒毛膜细胞分泌ＩＬ－６，而ＩＬ－６又可刺激胎盘分泌前列腺素、内皮素，并介导蜕膜、绒毛膜、羊膜及宫颈细胞分泌ＩＬ－８。这些可诱导粒细胞活化、趋附，释放蛋白酶，减少细胞外基质，导致早产［３］。１．２宫内感染与脑白质损伤流行病学调查显示，宫内感染是脑室周围白质软化的危险因素。未成熟少突胶质细胞对炎症非常敏感。当它表面的细胞因子激活时，可能促进其早期死亡。研究发现，过度分泌的促炎性因子，各种粘连因子，如细胞间粘连分子１以及血管粘附因子１，通过促进少突胶质细胞前体凋亡，从而减少少突胶质细胞，造成脑室周围白质软化［４］。宫内感染增加脑室周围白质软化囊肿及脑瘫的发病风险。胎龄越小，这些并发症发病率越高。
综上所述，宫内感染既可诱发早产，又能造成早产儿脑损伤，是导致早产儿脑损伤的关键因素。２．产后感染与早产儿脑损伤大部分极低出生体重早产儿生后至少罹患一种感染性疾病。早发／晚发性败血症、化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎诱发的全身炎症反应，导致脑损伤、死亡［５］。Ｓｔｏｌｌ等通过队列研究发现，新生儿期存在感染的早产儿更易患脑瘫，认知评分低，精神运动评分低，视力障碍及生长落后［６］。３．发病机制早产儿脑损伤主要是由于固有免疫与特异性免疫反应相互作用的结果。
固有免疫反应主要是小胶质细胞在感染诱发后产生内毒素及谷氨酸，进而触发中性粒细胞、巨噬细胞发生免疫反应［７］。特异性免疫反应则主要是指淋巴细胞接受抗原刺激后的免疫过程。两种免疫反应的交叉作用使炎症反应进一步放大化。在这一列炎症反应过程中，促炎性细胞因子、炎性介质及小胶质细胞发挥重要作用。被促炎性因子激活的免疫细胞，可释放各种毒性物质，如各种氧化物质、毒性颗粒（溶解酶、过氧化物酶），直接破坏细胞。促炎性因子还可激活杀伤性Ｔ细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞等，进一步破坏细胞、组织。炎症反应通过细胞增殖、分化、损伤过程，破坏脑组织，尤其是脑白质，最终导致长期的神经系统损害。３．１小胶质细胞与炎症反应小胶质细胞，常存在于脑室周围白质区，是大脑常驻的免疫细胞，可提呈抗原，吞噬正常凋亡或病理死亡的细胞残骸，同时参与大脑髓鞘化。研究发现，大脑缺氧缺血时，小胶质细胞被激活，可大量扩增，释放过量炎性介质，如肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）、白介素１α（ＩＬ－１α）、白介素１β（ＩＬ－１β）、白介素２、６、８、１８以及脂多糖，最终导致脑损伤［８］。不同的炎性介质作用通路不一样。ＴＮＦ－α通过与其相配套的受体结合，发挥作用。其中，ＴＮＦ－α受体１（ＴＮＦ－Ｒ１）是细胞膜受体，含有凋亡片段，当ＴＮＦ－α与其结合后，就会启动细胞凋亡机制。
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变异的ＴＮＦ－α／ＴＮＦ－Ｒ１相互作用，可表现为少突胶质细胞脱髓鞘及凋亡，在早产儿脑损伤中可能起重要作用。而未成熟的脑室周围白质中有大量表达ＴＮＦ－Ｒ１的少突胶质细胞，因此脑室周围白质软化坏死［８］。ＩＬ－１β的作用机制不同于ＴＮＦ－α。ＩＬ－１β通过与ＩＬ－Ｒ１结合，抑制少突胶质细胞增殖，阻碍脑白质发育及缺氧缺血后恢复，而无直接杀伤作用。３．２Ｔｏｌｌ样受体与炎症反应Ｔｏｌｌ样受体在大脑固有免疫中起到非常重要的作用。因为它们不仅在感染性或非感染性因素诱导的神经元炎症反应、脑组织损伤中起到中介作用，还能导致大脑相关抗原的免疫反应紊乱。通过ＴＬＲｓ激活的固有免疫在感染诱导的病理过程中起重要作用，可能放大神经元损伤［９］。３．３内质网系统与炎症反应缺氧等非炎性刺激可通过内质网系统激活炎症反应，释放各种蛋白，造成脑损伤［１０］。新生儿脑实质由于富含少突胶质细胞前体及正在髓鞘化的少突胶质细胞合成的蛋白，更易受到内质网系统激活的炎性反应。而且，ＴＮＦ－α可诱导蛋白释放，而后者又可放大由ＩＬ－１及ＩＦＮ－γ介导的炎症反应，从而加重脑损伤。因此，研究认为非炎性刺激如缺氧等，可通过内质网应激反应，诱导全身炎症反应，损伤脑细胞。
早产儿脑损伤的发病机制目前尚未完全明确。缺氧缺血不是唯一的病因。
炎症反应与早产儿脑损伤及远期的认知、运动障碍有关。明确炎症反应在早产儿脑损伤中的作用机制，对于确立预防及治疗新策略至关重要。目前仍需进一步研究治疗脑损伤的方法，从而降低早产儿严重并发症发病率及死亡率。
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论文作者:吴燕君
论文发表刊物:《健康必读》2015年第7期供稿
论文发表时间:2015/9/1
标签：细胞论文; 早产儿论文; 炎症论文; 胶质论文; 脑损伤论文; 白质论文; 免疫论文; 《健康必读》2015年第7期供稿论文;