【摘要】 血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）是生长因子家族成员之一，是一种可由多种细胞产生并释放的活性多肽。PDGF一方面促进多种细胞分裂增殖，另一方面还具有血管活性。PDGF及其受体还在胚胎形成时期血管发生、肾脏、脑、心血管的发育中扮演着重要的角色，最近研究显示：PDGF及其受体的异常表达与自身免疫性疾病有关，故本文对PDGF及受体在该疾病中的作用做一综述。
【关键词】 血小板源性生长因子；血小板源性生长因子受体；自身免疫性疾病
【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0005-03
1.PDGF及其受体的来源及结构
1974年Ross和Kochler[1]首先发现血小板源生长因子(Platelet-derived growth factor, PDGF)，并在血小板α颗粒中纯化出来。随后发现在所有紧邻间质细胞的上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等细胞中PDGF均有表达。
PDGF分别由A、B、C、D4条多肽链通过二硫键连接形成同型或异型二聚体。主要包括5种形式:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGF-DD。所有的PDGF家族成员均含有一个生长因子结构域和其他特异性调控元件，每个生长因子结构域皆含有8个半胱氨酸残基，形成高度保守的半胱氨酸结构，通过二硫键参与二聚体的形成。PDGF受体(Platelet-derived growth factor receptor PDGFR)主要存在于增生血管的内皮细胞、平滑肌细胞、增生的肾小球细胞和成纤维细胞上。PDGFR属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸蛋白激酶活性，是相对分子质量170～180kD的单链跨膜糖蛋白。PDGFR分子由α(PDGFR-α)及β(PDGFR-β）两种亚单位组成，故PDGFR也具有3种不同的二聚体亚型，即PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。PDGFR-α、β两种亚单位均介导相似的生物学作用，受体α能结合并激活A、B、C链，受体β能和B、D链结合且具有高度亲和性。
2.PDGF及其受体的功能
PDGF生物学特征主要有:①促分裂效应,PDGF刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞分裂增生；②趋化活性,对中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞有趋化性；③参与细胞凋亡,转化过程的调控。PDGFR的异常激活与许多疾病有关,如肿瘤、特发性肺纤维变性、肝硬化、动脉粥样硬化、小球肾炎等。研究证实，PDGFR-α参与胃肠道的功能调节[2]。PDGFR参与多种疾病的纤维化过程。另外，PDGFR的过度激活后导致细胞增殖转化能力增强，从而促进肿瘤发生发展。
3.PDGF在自身免疫性疾病中的研究进展
3.1 非器官特异性自身免疫性疾病
3.1.1系统性硬化症
系统性硬化症是一种以微血管受损和组织器官纤维化为主要特征的自身免疫性疾病。有关报道提出抗PDGF-R的刺激性抗体在硬皮病纤维化的发病机制及治疗方面具有重大意义。在硬皮病患者的血清中发现的抗PDGF-R刺激性抗体被证明可以激活PDGF-R，并诱导Ha-Ras-ERK1/2通路上调。该抗体刺激Ⅰ型胶原蛋白及α-平滑肌肌动蛋白基因表达[3]。另外，有研究发现在硬皮病患者皮损处发现有大量的PDGF及其受体，PDGF还可以刺激外周血单核细胞向成纤维细胞转化[4]。早在2007年Distler等报道伊马替尼可以减少基底及与PDGF密切相关的细胞外基质中的胶原蛋白及纤粘连蛋白的合成，从而控制器官纤维化的进展[5]，故选择性地抑制PDGF通路对皮肤成纤维细胞增殖有抑制作用[6]。
3.1.2类风湿关节炎
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病。有研究表明PDGF在RA患者滑膜组织中大量表达，PDGF通过刺激抗凋亡激酶akt、mek、erk12，促进滑膜细胞纤维化。PDGF与TGF-β通过协同作用诱导滑膜成纤维细胞合成并分泌纤维粘连蛋白与糖胺聚糖，促进细胞DNA合成、诱导有丝分裂[7],介导滑膜炎症与修复反应，参与RA病理滑膜增生、炎性细胞的浸润、血管增殖、肉芽组织形成[8]。PDGF还可抑制fas介导的细胞凋亡，促进RA滑膜组织的过度增殖[9]。而PDGF可以基质金属蛋白酶-3的表达，参与软骨降解，从而加重类风湿关节炎的发展。另外，在成纤维样滑膜细胞表面有大量的PDGF-R表达，与PDGF结合刺激成纤维样滑膜细胞增生，PDGF在类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的激活与转化中起着重要的作用[10]。Ohba等[11]研究表明，RA患者滑膜液中凝血酶活性远远高于骨关节炎或正常人，并且凝血酶与PDGF-R的高表达有关。Paniagua等人在胶原诱发关节炎的DBA-1小鼠模型中伊马替尼可以有效预治滑膜炎、血管翳、关节侵蚀破坏等[12]。
3.1.3强直性脊柱炎
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，As)是一种主要累及中轴关节的慢性炎性风湿性疾病。PDGF在骨形成和重塑过程中发挥了重要作用,其异常表达会造成骨质疏松或骨质硬化。骨组织中的PDGF主要由骨细胞及成骨细胞产生，主要贮存于骨基质中，PDGF受体可分布于骨细胞、成骨及破骨细胞上。PDGF一方面通过对成骨细胞DNA的合成的促进作用刺激成骨细胞的增殖、分化，另一方面调节破骨细胞的骨吸收，并且对骨原细胞、成骨细胞、成纤维细胞、间充质细胞、内皮细胞等具有趋化作用，使局部成纤维细胞增殖、分化，进而促进骨形成[13]。陈建庭等[14]将牛血小板衍生生长因子与猪骨形态发生蛋白用于家兔桡骨中段2cm大段骨缺损的修复，实验结果表明PDGF和BMP在加快骨缺损的修复方面有协同作用。Zhen等[15]发现，小鼠成骨细胞中的PDGF可以通过调节磷脂酶-Y和磷脂酰基醇3激酶的活性而激活钠依赖的无机盐转运途径，加速骨组织钙化过程。文利[16]等研究显示，作为反映AS患者病情活动的炎性指标之一的血小板常增高，PDGF在AS患者血清中较正常对照组显著升高，与血小板呈正相关关系。由于PDGF的增多刺激成骨细胞Ca2+浓度的增加，从而导致Ca、P比例失调，PDGF可促使成骨细胞分泌胶原和糖蛋白合成骨基质，参与骨基质钙化，促进软骨形成和膜内骨化，还直接作用于破骨细胞，促进破骨细胞过程的进行，造成临床上有些As患者脊柱骨质疏松及骨质硬化同时存在。另外，PDGF可间接诱导血管内皮细胞增殖与血管再生。
3.1.4系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是典型的系统性自身免疫性疾病。在狼疮肾炎的肾脏组织中系膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞和肾脏平滑肌细胞可产生大量的PDGF，并且狼疮肾炎患者肾小球中PDGF-R显著增加，其他如IgA肾病的肾小球系膜增生性肾小球肾炎的肾小球中PDGF-R亦较正常有显著增加[17]。另外，在小鼠实验中通过抗PDGF免疫球蛋白或抗体与PDGF-B链结合的寡核苷酸适配子的给药方式可显著减少系膜细胞的增殖，并很大程度上避免其在细胞外基质的沉积[18]。另外，Entani-C[19]等发现在狼疮性肾炎的大鼠模型中，其肾小球细胞数与PDGF-B链阳性细胞数呈正相关。并且在狼疮性肾炎病人的肾脏标本的系膜区、间质、病变的血管处可查到PDGF-B mRNA及其蛋白质和PDGF-β受体mRNA及蛋白质的表达。而且它们表达的增高程度与病损的严重程度相一致[20]。
3.2 器官特异性自身免疫性疾病
3.2.1溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis UC），是一种以结肠和直肠黏膜为主要病变的炎症性疾病，与克罗恩病一并归属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)。在IBD中发现血清和结肠中众多的前血管生成因子如：VEGF、HGF、bFGF和PD-ECGF等表达升高[21]，表明血管新生可能在IBD形成中具有重要作用[22]。促血管新生细胞因子主要通过增加血管通透性和调节组织修复来促进炎症反应的发生[23]。关于血管新生实验结果显示在内皮细胞形成的早期MVP与PDGF成正相关，也阐明了PDGF可能参与UC的发病[24]。PDGF参与UC的炎症反应和血管生成活性及IBD相关的氧化应激反应[25]。KumagaiS 等研究报道PDGF-BB及其受体在IBD纤维活化及活动性炎症区域表达增强，这表明PDGF与本病变发生发展过程密切相关[26]。在具有肿瘤的溃疡性结肠炎黏膜中，PDGF受体表达增加，且与疾病的进程有关，可能是UC发展成癌的标记[27]。
3.2.2银屑病
银屑病是一种由遗传、环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎性疾病。近来研究认为真皮中异常的成纤维细胞是银屑病发病因素之一，PDGF对成纤维细胞有重要的调控作用，有研究发现PDGF及其受体在银屑病中高表达[28]。此外PDGF可刺激成纤维细胞增加胰岛素样生长因子I(IGF-I)的合成[29]。许冰等研究表明银屑病患者血清中PDGF-B较正常人增高[30]。黄熙等发现PDGF-A在银屑病皮损处高表达且是多种细胞来源的[28]。基于PDGFR-α在银屑病皮损区成纤维细胞中高表达, 提示PDGF-A/PDGFR-α系统可能是银屑病表皮-真皮相互作用的重要因子。
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论文作者:陈玉琪,柴克霞(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2016年9月第26期
论文发表时间:2016/9/9
标签：细胞论文; 受体论文; 纤维论文; 血小板论文; 血管论文; 性疾病论文; 银屑病论文; 《医药前沿》2016年9月第26期论文;