张汉超 杨进通讯作者 胡海峰 汪自力
成都大学附属医院泌尿外科 四川成都 610081
【摘 要】目的：探讨放射性核素89锶（89Sr）对晚期前列腺癌伴骨转移疼痛的治疗价值。方法：回顾性分析了我院于2010年6月到2014年6月间收治的78例因骨转移导致骨痛的晚期前列腺癌患者，经静脉注射放射核素89Sr治疗后，观察镇痛效果、骨转移灶变化、血清前列腺特异性抗原（PSA）变化及不良反应。结果：78例患者经静脉注射放射性核素89Sr治疗后，骨痛有效缓解69例，约占88％，骨显像显示骨转移灶可见异常浓聚灶消失或变浅63例，占81％，74例患者血清前列腺特异性抗原（PSA）均有不同程度下降，43例（55%）患者均出现过骨髓抑制现象，表现为不同程度的血细胞减少。4例患者分别因前列腺癌进展及脑血管意外死亡。结论：89Sr治疗是治疗晚期前列腺癌骨痛的有效手段，特别是对多发骨转移患者疗效显著。
【关键词】放射性核素89锶（89Sr）；前列腺癌伴骨转移；骨痛
Palliative Treatment of Bone Pain Related to Prostatic Cancer Metastasis with Strontium-89
Abstract objective：Objective：To investigate the role of Strontium-89 in the treatment of advanced prostatic cancer patients complaining of bone pain due to metastasis. Methods：Between June 2010 and June 2014，a total of 78 patients with metastatic prostate cancer with bone pain were retrospective analyzed. 89Sr-chloride were administrated iv for the palliative treatment of metastatic bone pain. The curative effects in patients were investigated，including palliation of pain，change of metastatic focus，the tumor sign of PSA，and the adverse reaction．Results：After 89Sr-chloride therapy，the total palliation rate was 88%（69）. Metastatic focus improvement or disappearance rate was 81%（63），while 74 patients’s prostate specific antigen（PSA）decreased to some extent．43 patients（55%）occurred myelosuppression and 4 patients die of tumor progression and cerebrovascular accidental.Conclusions：89Sr-chloride therapy is an efective therapeutic method for the palliation of pain from bone metastases especiallly to the older patients with multiple metastatases．
Key words：Strontium-89（89Sr）；Prostatic cancer；Bone pain
【中图分类号】R737.25【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-04-366-02
65%～75%的高分级前列腺癌伴骨转移，5年存活率仅为25%，中位生存期近4O个月[1]。骨痛是其晚期最常见的症状，严重影响患者生存质量。临床上除采用内分泌疗法控制肿瘤进展外，近年来多联合采用放射性核素89锶（89Sr）对骨转移性病灶行内放射治疗。由于该疗法能有效控制骨痛，改善患者生活质量，故而日益受到重视[2]。
回顾性总结我院于2010年6月到2014年6月间收治因骨转移导致骨痛的晚期前列腺癌患者共计78例，均进行了89Sr治疗，并对其镇痛疗效、骨转移灶变化、血清前列腺特异性抗原（PSA）改变及血液学毒副作用进行随访观察，现报告如下。
1.材料和方法
1.1临床资料
选取2010年6月～2014年6月在我院治疗的前列腺癌伴骨转移患者共计78例，年龄72岁-95岁，平均（77.9±5.3）岁。确诊前血清前列腺特异性抗原（PSA）108.4±60.6ng/ml，所有患者均经前列腺穿刺活检检查确诊前列腺癌，Gleason评分7-10分，均经SPECT骨显像及相关影像学辅助检查证实存在骨转移，其中57例（73%）为多发骨转移，21例（27%）为单发骨转移，全身都存在程度不同的单个或多个部位疼痛。其中35例（45%）患者曾行双侧睾丸切除去势术，余均未进行前列腺癌相关手术治疗，均未出现病理性骨折。其中1例存在肺转移，2例存在膀胱内转移，1例存在脑转移，2例出现脊髓压迫症状。所有患者治疗前常规均行血常规、肝、肾功能检查及SPECT骨显像检查。血常规检查：白细胞≥3．5×109/L、血小板≥80×109/L，肝、肾功能检查正常，治疗前4周内未行外放射治疗或化疗。
1.2治疗方案
氯化锶注射液[89SrCl2]物理半衰期为50.5d，β射线最大能量为1.46MeV，所有患者用量均为4mci缓慢静脉注射，每4-6月一次，其中7例患者应用6次，10例应用5次，19例应用4次，17病例应用3次，14例2次，11例1次。在治疗前1周内做血常规、肝、肾功能检查、SPECT骨显像，明确患者一般情况及了解骨转移灶的变化情况。
1.3观察指标及疗效评定标准
1.3.1止痛疗效判断：主要按病人的主观痛觉及镇痛药物的用量改变情况来判定。采用WHO推荐的主诉疼痛分级方法：0级：无痛；I级：轻度疼痛，可忍受，不影响正常生活与睡眠；Ⅱ级：中度疼痛，疼痛明显不能忍受，睡眠受干扰．要求使用止痛剂，镇静药，安眠药；Ⅲ级：重度疼痛，疼痛剧烈，睡眠严重受到干扰，需要强镇痛剂治疗．可伴有植物神经功能紊乱或被动体位等。治疗前78例患者中I级40例，Ⅱ32级例，Ⅲ级6例。同时采用Karnofsky评分法评定患者行89Sr治疗前后的生活质量状况改变，由患者在每次复诊时自我测定。
1.3.2转移灶改变情况：89Sr治疗后每4-6个月均进行全身SPECT骨显像复查及必要时的前列腺MRI检查。
1.3.3前列腺特异性抗原（PSA）指标变化：每1-3月进行PSA+fPSA定期检测。
1.3.4毒副作用观察：所有病例治疗后1周内均复查血常规及肝肾功1-2次，一个月以后每月复查1次。每3月复查一次肝肾功检查、血清钙检查及血碱性磷酸酶检查。
1．4 统计分析
采用x2检验
2.结果
2.1镇痛疗效
78例患者接受89Sr治疗后，止痛总有效率达88％。其中，骨痛完全缓解27例（35％），骨痛减轻42例（54%），无效9例（11％）。起效时间约为3～21天，疗效维持4～6个月不等。随访发现，随着重复治疗次数的增多，镇痛维持时间缩短，并且镇痛的程度逐渐减低，需适当配合止痛药物来缓解骨痛。同时采用Karnofsky评分法评定89Sr治疗前后患者的生活质量情况的变化（见表1）。
表1 78例患者89Sr治疗前后Karnofsky评分与镇痛疗效比较
2.2骨转移灶改变
89Sr治疗后复查骨SPECT显像，78例患者中有41例病灶数目缩小或变淡，22例病灶消失，13例病灶无明显变化，2例病灶加重。
3．血清前列腺特异性抗原（PSA）指标变化
89Sr治疗后血清前列腺特异性抗原（PSA）均有不同程度下降，提示肿瘤得到明显控制。随访观察患者的PSA指标变化见表2。
4．毒副反应观察
应用89Sr治疗后，43例患者出现I、Ⅱ度骨髓抑制，有不同程度白细胞及血小板下降，但大部分的患者在正常范围内，应用集落细胞刺激因子及中成药调理后，白细胞、血小板的减低情况均有明显改善（表3）。5例发生Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，最终4例患者死于肿瘤进展及其他并发症。所有患者均无明显的肝肾功能损害。用药前、后患者生命体征均未出现明显异常。所有患者均未发现皮疹、过敏、头晕、头痛、晕厥、恶心、呕吐、腹泻及发热等症状。
表3 患者 Sr治疗后骨髓抑制分度比较（例）
3.讨论
前列腺癌为最易发生骨转移的恶性肿瘤，约80％的前列腺癌患者尸检时存在骨转移，最常累及的部位是脊柱，其次是骨盆、肋骨、颅骨、股骨和肱骨等[3]。而骨转移病灶是晚期前列腺癌疼痛的主要原因，骨痛治疗已成为改善前列腺癌患者生活质量的重要一环[4]。前列腺癌骨转移出现严重骨疼痛时，通常使用的治疗手段如：止痛药物、激素、化疗、局部放疗或半身照射治疗等。因这些治疗方法均有其局限性和缺点，因此也不够理想。近年来，放射性核素89Sr逐渐被应用于临床以缓解因恶性肿瘤所致全身骨转移引起的疼痛，并取得了较好的疗效[5，6]，89Sr治疗不仅有助于缓解骨痛和提高生活质量，还可能对肿瘤起到消退的作用。据国外文献报道：对前列腺癌骨转移引起的疼痛，89Sr内放射治疗对疼痛缓解率可达80％[7]。
89Sr是发射纯β射线的放射性核素，物理半衰期为50.5天，生化特性类似钙，静脉注射后很快从血液中消失而聚集在成骨细胞组织。一般情况下，89Sr在骨转移灶内的聚集量是正常骨的2～25倍，89Sr在正常骨清除的半衰期为l4天，而在骨转移灶内，在注射后90天后，仍有20％～88％的滞留，可持久的维持药效。89Sr的纯β射线的穿透范围为3mm，发射的纯β射线可直接杀死肿瘤细胞，同时还可降低碱性磷酸酶和前列腺素，有利于减轻骨质溶解，促进骨质修复，降低血钙，从而达到止痛作用[8，9]。
本文78例前列腺癌伴有骨转移性疼痛的病例，经过89Sr治疗后临床效果明显，骨痛的止痛总有效率达88％，特别是对多发骨转移癌患者，镇痛疗效显著。药效可维持4～6个月，间隔4～6个月可重复治疗。随访发现对于重复治疗者，随着治疗次数的增多，镇痛程度有不同程度的减低且持续时间缩短。另外，89Sr治疗前列腺癌骨转移可有不同程度的降低PSA、减轻骨质溶解和修复骨质的作用，使转移灶缩小或消失，缓解病情，延长病人的生命。本组78例患者89Sr联合内分泌治疗后复查PSA值均有不同程度的降低。随着治疗的继续，其中75例患者PSA值维持于0～4.00ng/ml之间，提示肿瘤得到完全控制，而有4例患者PSA值经治疗后再次出现升高，考虑可能与雄激素非依赖性有关，最终死于前列腺癌进展及并发症。
而89Sr的毒副作用主要表现为骨髓抑制作用。临床观察发现行89Sr注射后可出现轻度白细胞和血小板的降低，但降低的幅度不大，一般都在正常范围内，这种降低是可逆的，大部分可自行迅速恢复，其骨髓毒性低于放射、化学治疗方法。Smith等[10]认为，患者白细胞>2．4X×109／L、血小板>60×109／L亦可进行89Sr治疗。本组78例患者治疗后，有43例患者出现不同程度的骨髓抑制，表现为白细胞和血小板较基础值减少。发生Ⅲ度、Ⅳ度骨髓抑制率为6.5％。我们的经验认为在监测血细胞降低的同时还应注意到对89Sr疗效的影响因索：（1）原发灶是否得到控制；（2）除骨转移外，是否伴有脑、肺、肝等骨外转移；（3）全身状况；（4）是否联合有化、放疗等治疗；（5）前列腺癌骨转移病灶是否为成骨性还是溶骨。上述因素均会影响89Sr的疗效，但89Sr治疗恶性肿瘤骨转移疗效是肯定的，如能配合综合治疗，疗效会更好。Pandit-Tasker等[11]认为，就目前而言，放射性核素治疗是转移性骨痛治疗的首选，特别是针对多发肿瘤骨转移患者。
总之，89Sr可以安全、有效地缓解肿瘤骨转移所致骨痛，疗效明显，治疗方法简便，不良反应少，止痛维持时间长。已成为国内外临床治疗肿瘤骨转移疼痛的首选内放射治疗剂，并越来越广泛地应用于临床。
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论文作者:张汉超 杨进 胡海峰,汪自力
论文发表刊物:《系统医学》2016年第4期
论文发表时间:2016/5/12
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