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摘要：本文根据小容量注射剂产品生产特点，结合工程实践，通过分析其生产工艺特点及工艺流程，总结出一些在工程设计中需要注意的设计要点。
关键词：小容量注射剂；工程设计，设计要点
1 背景分析
医药产业被称为永不衰落的朝阳产业，是国内乃至全球发展最快的产业之一。统计表明，过去5年，我国医药工业总产值年均增长率23%，远远超过GDP的增速。随着经济的发展，人们收入水平的提高，人民健康意识的增强，医药产业肯定有广阔的发展空间，特别是国家建立全民医疗保险制度以来，由于政策的推动，整个市场的发展速度也越来越快。
注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液），以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
根据国食药监注【2008】7号文件中划分：注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
2 小容量注射剂的特点与分类
小容量注射剂的特点十分突出，它的优点主要体现在：
1）药效迅速，作用可靠；
2）适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强等；
3）适用于不宜口服的患者：不能吞咽、昏迷、严重呕吐等；
4）产生局部定位作用。
同时，小容量注射剂也有诸如：容易交叉污染，安全性差；制备过程复杂、质量要求高、成本高等缺点。但是通过长期的实践应用，可以看出小容量注射剂的优点是十分突出的，至于它的缺点，由于近代医学科学的不断发展、生产技术不断革新、质量的提高，已经能逐渐加以克服，特别是随着药品生产设施的不断完善，小容量注射剂的质量有了更好的保障。
小容量注射剂按照分散系统分为：溶液型注射液、混悬型注射液和乳剂型注射液。按照制备工艺特点分为：最终灭菌小容量注射剂和最终非灭菌小容量注射剂。按照包装形式分为：安瓿瓶水针剂、西林瓶水针剂、塑料瓶水针剂、卡式瓶水针剂和预灌封
3小容量注射剂的工艺流程
小容量注射剂的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺。常规非最终灭菌小容量注射剂的生产工艺流程具体如下：原辅料分别经过浓配、过滤、稀配、除菌过滤工序，等待灌装。检验合格的包装材料（西林瓶或安瓿瓶）经理瓶、洗瓶、烘瓶（灭菌）传至灌装间，灌装操作在B级环境下的A级层流保护下进行。灌装完成后进行轧盖或封口操作，完成整个灌装过程。
对于最终灭菌小容量注射剂，其生产工艺流程具体如下：原辅料分别经过浓配、过滤、稀配、过滤工序，等待灌装。检验合格的包装材料（西林瓶或安瓿瓶）经理瓶、洗瓶、烘瓶（灭菌）传至灌装间，灌装操作在C级环境下的A级层流保护下进行。灌装完成后进行轧盖或封口操作，然后进行最终灭菌，完成整个灌装过程。
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4 小容量注射剂车间设计要点
1）对污染源的控制原则
小容量注射剂车间生产核心区的污染源主要来自工艺设备、进入无菌区的器具、人员及其操作过程等，污染源的主要类型分为尘埃粒子污染及微生物污染。人员作为最大污染源之一，需经穿无菌服、气锁后进入无菌环境；充分考虑人员生产、清洁方式和日常维护等因素，进行合适的空间设计，同时也要考虑对操作人员及环境的保护；设置门禁系统等措施，限制非灌装区人员进、出，在硬件上保证对核心生产区的污染风险的控制。
2）对气流方向、压差的控制原则
2010版GMP要求，无菌生产核心区的空气洁净度等级为A级，背景为B级，A级单向流的空气速度必须在0.36~0.54m/s范围内。良好的气流方向有助于满足环境的温湿度要求和洁净度要求，保证有效地净化能力。由于灌装区域送、回风风量大，设计时应留有足够的回风面积，合理布置送风口、回风口位置。洁净区内相同洁净度级别的不同功能房间之间应保持适当的压差梯度，对相邻洁净房间进行压差控制，以保证合理的气流组织，保证其无菌生产环境。
3）灌装线的设计要点
小容量注射剂灌装线通常有两种布置模式，一是洗瓶机、隧道灭菌烘箱呈直线布置，并与灌装机垂直，灌装机、轧盖机呈直线布置，整体呈L型布局。另一种方式为洗瓶机、隧道灭菌烘箱、灌装机、轧盖机均呈直线型布置，整体呈I字型布局。
具体项目设计时，应根据车间面积的大小、形状、位置及其他因素综合考虑，分析人、物流流线合理性，选择适合项目自身的布局模式。通过多个项目的经验总结，两种布局模式均能够满足生产顺畅、人物流路线合理、降低污染和交叉污染风险，但 L型布局模式更有利于D级区对灌装机进行检修，避免对B+A级高风险区的污染。
为避免交叉污染，灌装区人员更衣应采用回更的更衣模式。因为生产人员进入洁净区工作一段时间后，洁净服表面会有尘埃粒子聚集，也会有某些生产物料和活性微生物吸附在洁净服表面，人体也会产生一些脱落物，可能会对灌装区产生污染。在灌装区设置回更，人员退出时在回更脱洁净衣后，通过缓冲退至人员进入时的脱衣间，穿上工作服，再通过缓冲退至K空调区域，这样能够确保人员退出时与进入时的更衣净化通道完全分开，能够最大限度地减小更衣程序所造成的交叉污染。
4）轧盖操作区设计要点
传统轧盖操作通常会产生铝屑及一些非活性金属颗粒，可能带来污染产品及环境的风险，轧盖区的设计应保证轧盖过程不会对环境及产品造成污染，一是通过改进工艺设备减少风险，二是对轧盖区的设计加以优化。
2010版GMP规定，轧盖应在B级背景下的A级进行；根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
按照要求，轧盖应作为无菌工艺使用无菌铝盖，即轧盖操作在B+A环境下进行，保证轧盖前空气的无菌性；或作为洁净工艺在无菌区域外进行，并同时保证西林瓶从灌装至轧盖全程处于A级空气保护中，降低污染风险。
除此之外，还需注意如下几点：轧盖操作区与灌装操作区应分开，设置单独的轧盖操作室；轧盖操作区宜设置独立的人员进出通道；轧盖操作区应采用独立排风装置，相对负压，确保轧盖操作不会对洁净区其他区域产生不利影响。
5）能耗控制
灌装区作为高风险区及耗能较大的生产区，在满足生产操作及日常维护的前提下，尽量将B级区、A级区最小化；配液罐尽量靠近灌装设备，使物料管线最短；合理设置人员更衣路径，满足规范要求，不宜过于复杂；合理设计物流通道，防止产品/物料交叉；单独设置废弃物出口，防止干净物料与废气物料交叉。
6）成品的保存要求
疫苗的成品库中存放的产品包括待销售成品和等待批签发产品，库温一般为2~8℃。根据国家批签发政策，疫苗类生物制品分装后，包装前每一批都必须经过国家检测合格后，方可销售。一般疫苗国家批签发检测时间约60天，狂犬疫苗检测时间56天。因此，在疫苗工厂成品库设计时要充分考虑等待批签发产品的存放面积，以保证正常生产运转的需要。
5结论
以上是作者近几年的疫苗工程项目设计过程中积累的小容量注射剂车间工程设计中的设计要点的踪迹，提出来仅供同行参考。随着疫苗工程技术的飞速进步，有些观点可能值得商榷，还请有关专家给予批评和指正。
参考文献：
[1]《中华人民共和国药典》，2010年版，三部
[2]《药品生产质量管理规范》，2010修订
[3]《药品GMP指南》，2011年版
[4]《2013-2017年中国医药行业深度调研及研究前景预测报告》，2013年版
论文作者:张垚
论文发表刊物:《建筑细部》2018年1月下
论文发表时间:2018/8/16
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