王晓巍
（浙江大学医学院附属第四医院急诊重症医学科 浙江 金华 322000）
【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）11-0013-02
肝衰竭是一种严重的以肝性脑病，凝血病和黄疸为特征的疾病，在肝移植出现之前其死亡率可达70～90%。肝衰竭可分为急性肝衰竭和肝硬化相关的肝衰竭，急性肝衰竭较少见，在西方国家每年每百万发生率1～6。肝硬化相关的肝衰竭包括两种类型：终末期肝衰竭和慢加急性肝衰竭。世界卫生组织预计西方国家到2015年肝硬化将成为第九位死因。
分子吸附再循环系统（Molecular Absorbent Recirculating System，MARS)是一种体外肝脏支持系统，以白蛋白透析为原理，白蛋白是人体内重要的抗氧化剂、药物载体及内生性和生理性阴离子转运介质，包括胆红素，胆酸盐，长链脂肪酸，芳香族氨基酸，一氧化氮和细胞因子。MARS最早由德国罗斯托克大学的Mitzner和Stange在1993年发明。Stange在1999年首先用于临床治疗慢性肝病急性加重的患者[1]。其主要目标为增加患者存活时间，用于存在潜在恢复能力且对药物治疗反应差的肝衰竭患者，以及做为肝移植等待供体时期的桥梁。适应征包括ALF，ACLF，清除特殊的外源性毒素及胆汁淤积引起的药物难以控制的瘙痒。
1.MARS透析机制
MARS为改良的血液透析系统，结合了白蛋白透析和传统透析来清除水溶性及与白蛋白结合的毒素，包含一个高流量渗透聚砜膜，孔径约50-60KDa，允许疏水的与白蛋白结合的物质通过，但白蛋白和载体蛋白不能通过。系统包含血液循环，白蛋白循环及透析液循环三部分。肝衰竭患者体内不断积聚的毒素经弥散作用通过渗透膜，白蛋白循环内含600ml 20%的白蛋白透析液，通过透析膜的毒素不断与白蛋白结合以保持浓度梯度，白蛋白透析液通过两个吸附柱（活性炭和阴离子交换树脂）吸附后再循环。水溶性物质通过血液透析或血液透析滤过的弥散和对流清除。
2.毒素清除
肝功能恶化后体内会积聚各种毒素，如胆红素，胆汁酸，氨基酸，蛋白质分解产物，乳酸，谷氨酸盐，自由脂肪酸，炎性细胞因子等等。其中许多毒素在肝衰竭的发病机理中发挥重要作用，引起白蛋白功能改变，增加感染风险，导致循环及脏器功能紊乱。另外，炎性介质释放，氧化应激及肝窦内皮细胞损害也可导致肝脏损害。减少这些毒素的负荷可能逆转肝功能损害的进展及提高肝功能恢复的能力是发展肝脏替换系统的主要原理。
3.MARS在肝衰竭患者中的作用
MARS治疗肝衰竭的临床作用已得到广泛证实，第一个MARS随机对照临床试验评估了MARS在治疗I型肝肾综合征患者中的作用，与血液透析相比，MARS明显降低血胆红素和肌酐水平，7天存活率也明显增高[2]。国内也已有多项研究证实肝衰竭患者经MARS治疗后多项临床指标包括血总胆红素、结合胆红素、总胆汁酸、血氨、肾功能及肝性脑病临床分级均明显改善[3,4]。
而对于等待肝移植的肝衰竭患者经MARS治疗后可促进肝功能自发性恢复，甚至从而最终避免肝移植；另一方面，MARS治疗可以显著改善患者术前的肝肾功能，清除TNF-α、IL-10等具有促进多器官功能衰竭作用的细胞因子，因此可以改善患者手术的成功率及术后成活率[5]。
虽然MARS可以明显改善患者的临床指标，但其对患者预后的影响还存在比较大的争议。2010年的一项多中心随机对照试验对比了MARS与药物治疗慢加急性肝衰竭，纳入了189例患者，随机分入MARS+药物治疗组和单纯药物治疗组，虽然MARS+药物治疗组在血肌酐、胆红素水平及肝性脑病有明显改善，但28天死亡率无明显差异[6]。而在另一项研究中，含188例患者的观察性研究发现，无论是急性肝衰竭还是慢加急性肝衰竭患者，经MARS治疗后行肝移植的患者1年存活率明显增高[7]。
总体来说，MARS治疗肝衰竭在大多数患者都可耐受，降低肝脏毒素效果也很显著，但患者的长期预后还有待进一步的研究证实。
4.MARS对细胞因子的影响
肝功能衰竭的发病机理考虑为系统性的炎症反应导致临床症状严重恶化，免疫机制激活后以全身性释放先天性免疫介质为特点，包括促炎介质TNF-α和IL-8，抗炎介质IL-10、IL-6、淋巴细胞活化标记物溶液IL-2受体（IL-2sRα）。细胞因子在严重肝功能不全引起的多脏器功能衰竭的发病机制中起重要作用。在肝脏损伤及炎症刺激下，它们可在肝内释放。在严重肝功能不足时，循环中的炎症介质可能与低血压、脑水肿及其他多脏器功能紊乱病理生理机制有关。另一方面，肝脏再生期间的细胞增殖受多种因素刺激。TNF-α，肝细胞生长因子及某些细胞因子入IL-6的相互作用在肝脏再生过程中起主要作用。肝细胞增殖也发生于缺血、病毒感染或中毒后大量肝细胞坏死或凋亡后。MARS是一种血液净化系统，理论上，所有测得的细胞因子都能从循环中清除，因为研究中的细胞因子分子量均小于MARS膜的孔径。黄春光等通过对比87例肝衰竭患者MARS治疗前后的细胞因子水平，显示IL-10，IL-6，IL-8在人工肝治疗后显著下降（P＜0.05），I L-2显著上升（P＜0.05）[8]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Novelli G et al. 通过对比MARS与标准药物治疗对细胞因子的影响，随着肝细胞生长因子的改善，IL-6，IL-1，IL-10和TNF-α改变明显[9]，从而促进肝细胞再生。
5.MARS在血流动力学中的作用
肝硬化的循环异常包括高动力循环和肝硬化心肌病。循环异常的程度在ACLF患者进一步恶化。高动力循环表现为心脏输出量增加，外周血管阻力和动脉压降低。在各血管床均可以看到这种高动力循环，包括肝肠系膜（脾），肾，肺和骨骼肌。其也是门脉高压，腹水发病机理的主要影响因子。
ACLF急性加重后的高动力循环机制还不清楚。大多数专家认为可能与下列因素有关：1.高动力循环的进一步增加可能与慢性肝衰竭患者血管舒缩功能紊乱有关；2.严重脓毒症患者多存在肾上腺功能不足，ACLF患者也存在明显的内毒素血症，与单纯的慢性肝衰竭相比，脓毒病综合症的特点更明显。因此，ACLF考虑存在相关的肾上腺功能不全。在一项前瞻性研究中，Fernandez et al. [10]发现肝硬化和脓毒性休克患者发生肾上腺功能不全的概率为68%；3.细胞因子如TNF-α、NO等对心血管的作用；4.有效血容量减少后激活内源性血管收缩剂和保水保钠系统如肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，增加肝内阻力。
心脏对各种刺激/压力反应异常。在生理、药理或手术应激功能明显下降后心室收缩及舒张功能异常。我们称这种情况为肝硬化心肌病。虽然心脏的某些改变在40余年前最初被发现的时候被认为由轻度的或潜在的酒精性心脏中毒引起，现在已确认这与肝硬化本身有关，因为在非酒精性肝硬化的患者和动物模型中均发现了这种心功能紊乱。
然而，目前还没有研究能证明血管扩张剂/血管收缩剂治疗ACLF能获得益处。标准药物治疗在这类患者中死亡率极高。从理论上来说，MARS可以清除血浆中的各种细胞因子，并引起体内激素水平的改变，从而改善血流动力学状况。吴赤红等对14例重型肝炎患者行30次MARS治疗后，血流动力学不稳定患者平均动脉压明显升高，心率明显下降[11]。
6.结论
总之，MARS可以有效的模拟肝脏的解毒功能，清除肝衰竭患者体内的各种毒素，包括血清胆红素、胆汁酸、血氨及肌酐等，维持体内内环境稳定，明显改善临床症状，帮助受损肝细胞再生。对于终末期肝衰竭患者等待肝移植期间，MARS是一种有效的治疗手段，且可以明显改善患者术后的预后。
【参考文献】
[1] Stange J, Mitzner SR, Risler T, et al. Molecular adsorbent recyclingsystem (MARS): clinical results of a new membrane-based bloodpurification system for bioartificial liver support. Artif Organs1999;23(4):319–330.
[2] Mitzner SR, Stange J,Klammt S,et al.Improvement of hepatorenal syndromewith extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized,controlled clinical trial. Liver Transpl 2000;6:277–86.
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[10] Fernandez J, Escorsell A, Zabalza M, et al. Adrenal insufficiency in patientswith cirrhosis and septic shock: effect of treatment with hydrocortisone onsurvival. Hepatology 2006; 44:1288–1295.
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论文作者:王晓巍
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第11期供稿
论文发表时间:2015/7/24
标签：患者论文; 细胞因子论文; 白蛋白论文; 肝功能论文; 肝硬化论文; 毒素论文; 肝脏论文; 《医药前沿》2015年第11期供稿论文;